Феніндіон

Пов’язані терміни:

  • Міртазапін
  • Антикоагулянт
  • Ускладнення
  • Група вітамінів К
  • Тромбоемболія
  • Аценокумарол
  • Фенпрокумон
  • Варфарин
  • Поліп
  • Похідна кумарину

Завантажити у форматі PDF

Про цю сторінку

Феніндіон

Феніндіон; аклутон; акоагін; артромбон; атромбон; біндан; кронодіон; Дандилон; данілон; діаділан; діндеван; діневаль; діофіндан; emandione; еридіон; еридон; фенгідрен; фенілін; гедулін; гемолідіон; індема; індон; фенідіон; феніндіон; 2 феніл 1,3 дикетогідриденден; фенілін; 2 феніл 1,3 індандіон; 2 феніл-індан 1,3-діон; 2 феніліндандіон; феніліндандіон; феніліндановий діон; 2 феніл 1,3 індандіону; феніл інданедіон; феніліндандіон; фенілін; піндіон; ректадіон; тромбозальні; тромбантин; тромбазальний; тромбосан; тромбоза; тромпід

Антикоагулянти, антиагреганти, тромболітики та гемостатики

Феніндіон

Феніндіон, 3-феніліндан-1,3-діон (24.1.16), синтезується двома способами. Перший складається з конденсації бензальдегіду з фталідом у присутності етоксиду натрію. Очевидно, що отриманий фенілметиленфталід (24.1.15) переставляється в умовах реакції, отримуючи бажаний феніндіон (24.1.16). Другий спосіб полягає в конденсації фенілоцтової кислоти з фталевим ангідридом, утворюючи фенілметиленфталід (24.1.15), який перегрупується далі у присутності етоксиду натрію до феніндіону [29].

огляд

Як і похідні кумарину, феніндіон, сполука класу індандіонів, діє, змінюючи біосинтез коагулянтних білків у печінці. Застосовується для профілактики та лікування тромбозів, тромбофлебітів та тромбоемболій. Однак через низку побічних ефектів, таких як полісечовина, полідипсія, тахікардія та інші, він рідко використовується в практичній медицині. Синонімами цього препарату є піндон, біндан, гевулін, індан, фенілін та ректадіон.

Наркотики та токсини

Антикоагулянти

Феніндіон призвело до> 100 випадків генералізованої гіперчутливості. Близько 10% з них супроводжувалися жовтяницею, яка мала як холестатичну, так і гепатоцелюлярну ознаки. 1054 Приблизно 10% випадків летальності спричинені головним чином генералізованою гіперчутливістю, а не печінковою недостатністю. Аценокумарол 1055 та варфарин 1056 1057 також були інкриміновані у випадках холестатичної травми. Поліглюкозаноподібні тіла були помічені в одному випадку пошкодження варфарином. 1057 Дикумарол призвела до фульмінантного гепатиту 1058 з важким гострим гепатитом, який відзначається під час біопсії. Були віднесені випадки гострого (іноді летального) гепатиту, а також хронічного гепатиту фенпрокумон. 1059,1060 У важких випадках може бути масивний некроз.

Нефракціонований і низькомолекулярний гепарини пов'язані з високою частотою (до 80%) низького рівня трансаміназ, який спостерігався на початку терапії. 1061,1062 Іноді спостерігається підвищений рівень АЛП без жовтяниці, що відображає холестатичну травму. 1063,1064 Тиклопідин, антитромбоцитарний засіб, інкримінований у кількох випадках холестатичного гепатиту, включаючи тривалий холестаз> 1 рік, з вірогідною VBDS. 1065–1067 Позитивний тест на стимуляцію Т-клітин свідчить про імунний механізм. 1067

Ксімелагатран, перший пероральний інгібітор тромбіну, що вийшов на ринок, був використаний в Європі для профілактики венозної тромбоемболії (ВТЕ) після операції з заміщення колінного та кульшового суглобів і розглядався за кількома іншими показаннями, включаючи хронічну фібриляцію передсердь та тривалу профілактику інсульту та тромбоемболії, перш ніж бути вилученим. Клінічні випробування показали високу частоту підвищення рівня АЛТ (7,9% пацієнтів), у 0,5% розвинулася жовтяниця. 1068 Три особи померли від пошкодження печінки, одна з яких мала гістологічні дані про субмасивний некроз печінки. 1069 Подальші дослідження виявили сильну взаємозв'язок між головними алелями комплексу гістосумісності (MHC) DRB1 * 07 і DQA1 * 02 та ризиком пошкодження ксимелагатрану, вказуючи на імунологічний патогенез препарату, який діє як сенсибілізатор, стимулюючи адаптивну імунну відповідь. 1070 Також були помічені зміни в текучості та ліпідному складі плазматичної мембрани, що свідчить про те, що витік клітинних білків є результатом втрати цілісності мембрани. 1071

Інші записи до перорального класу прямого інгібітора тромбіну, дабігатран і дезірудин, здається набагато рідше спричиняти тяжкі пошкодження печінки. 1072

Нещодавно у клінічному застосуванні був представлений новий клас пероральних антикоагулянтів - інгібітори фактора Ха. До них належать ривароксабан, фондапарінукс, апіксабан і едоксабан. Більшість з них не використовувались досить довго, щоб з’явилися повідомлення про гепатотоксичність на постмаркетинговому ринку, але ривароксабан рідко асоціюється з пошкодженням печінки. Випадки розвинулися протягом 8 тижнів після початку прийому препарату і показали гепатоцелюлярну травму з конфлюентним коагуляційним некрозом під час біопсії. 1073,1074

Зміни волосся через наркотики

Bianca M. Piraccini PhD,. Аврора Алессандріні, доктор медицини, в Алопеції, 2019

Антикоагулянти

Ці препарати включають гепарин та його похідні, кумарини, варфарин та феніндіон. Вони можуть індукувати телогенний витік, як правило, корелюючий із дозуванням, з невідомим механізмом дії.

Тим не менше, як гепарини, так і кумарини визначають подібний характер алопеції, тому можна стверджувати, що вони поділяють механізм, пов'язаний з антикоагулянтною активністю, що спричинює зміну судинної частини шкіри голови. За даними Watras et al., 27 база даних Всесвітньої організації охорони здоров’я (ВООЗ) - Центр моніторингу Упсала (UMC) VigiBase отримала 877 повідомлень про алопецію, пов’язану з варфарином, 105 - аценокумаролом, 2 - феніндіоном і 134 - гепаринами. Опубліковані дані свідчать про те, що алопеція є оборотною після припинення прийому препарату і з’являється знову при виникненні проблеми. Зокрема, для варфарину та гепарину випадання волосся зазвичай починається через 3 місяці прийому препарату, але діапазон часу широкий. Жінки страждають більше, ніж чоловіки, але, можливо, тому, що діагноз чоловічої андрогенетичної алопеції неправильно поставлений.

ВООЗ також зареєструвала 143 повідомлення про алопецію для ривароксабану, 215 для дабігатрану, 47 для апіксабану та жодної для едоксабану, які є новими пероральними антикоагулянтами.

Тиболон

Лікарські взаємодії

Кумаринові антикоагулянти

У п'яти пацієнтів, які приймали пероральні антикоагулянти, розвинулася надмірна антикоагулянтна активність незабаром після того, як вони почали проходити курс тиболону [19]. Подібний ефект спостерігався у однієї жінки, яка використовувала феніндіон. Здається, це специфічна взаємодія, очевидно подібна до тієї, що спостерігається при більш потужних естрогенах, і при прийомі тиболону, можливо, доведеться зменшити дозу антикоагулянта; проблема, схоже, не виникала послідовно з іншими препаратами, що замінюють гормони.

Гормон, що вивільняє гонадотропін

У рандомізованому, відкритому, плацебо-контрольованому дослідженні на 65 жінках, які збиралися пройти лапароскопічну міомектомію, не було виявлено взаємодії тиболону з гонадотропін-рилізинг-гормоном, що було однаково ефективно при застосуванні тиболону [20].

Звичайне лікування тромбозу глибоких вен

ГРЕХАМ Ф. ПІНЕО, РАССЕЛ Д. ХАЛЛ, у книзі "Жилки", 2007

Фармакокінетика та фармакодинаміка варфарину

Існують дві різні хімічні групи пероральних антикоагулянтів: похідні 4-гідроксикумарину (наприклад, варфарин натрію) та похідні індану-1,3-діону (наприклад, феніндіон). 69 Похідні кумарину є пероральними антикоагулянтами, оскільки вони пов’язані з меншою кількістю негеморагічних побічних ефектів, ніж похідні індандіону. У Північній Америці найпоширенішим агентом є кумарин (Bristol-Myers Squibb), але в останні роки були введені різні загальні форми варфарину натрію.

Варфарин - це рацемічна суміш стереоізомерів (R&S форми). Варфарин добре розчиняється у воді та є дуже біодоступним. 70 Пікове поглинання відбувається приблизно через 90 хвилин, а період напіввиведення становить від 36 до 42 годин. Варфарин сильно зв’язується з білками (насамперед білками), і біологічно активним є лише зв’язаний з білками матеріал. Будь-який лікарський засіб або хімічна речовина, які також зв’язуються з білком, можуть витіснити варфарин із місць його зв’язування з білками і тим самим збільшити біологічно активний матеріал. 70 Варфарин метаболізується в печінці за допомогою системи ферментів p450. Втручання різних ферментів у ферменти p450 або мутація гена, що кодує один із поширених ферментів p450, може помітно впливати на метаболізм варфарину. Отже, період напіввиведення варфарину може помітно різнитися від одного пацієнта до іншого, і індивідуальний лабораторний моніторинг для визначення дозування препарату є обов’язковим.

Антикоагулянтна дія варфарину опосередковується пригніченням вітамін K-залежного гамма-карбоксилювання факторів згортання II, VII, IX та X. 69,70 Це призводить до синтезу імунологічно виявлених, але біологічно неактивних форм цих коагуляційних білків . Варфарин також пригнічує залежне від вітаміну К гамма-карбоксилювання білків С і S. 71 Білок С циркулює у вигляді проферменту, який активується на ендотеліальних клітинах комплексом тромбін/тромбомодулін з утворенням активованого білка С. Активований білок С у присутності білка S інгібує активований фактор VIII та активований фактор V активність. 71 Отже, антагоністи вітаміну К, такі як варфарин, створюють біохімічний парадокс, виробляючи антикоагулянтний ефект за рахунок інгібування прокоагулянтів (фактори II, VII, IX та X) та потенційно тромбогенного ефекту, погіршуючи синтез природних інгібіторів згортання (білки С і S). 71,72 Лікування гепарином або низькомолекулярним гепарином та варфарином повинно накладатися на чотири-п’ять днів, коли лікування варфарином розпочинається у пацієнтів із тромботичною хворобою. 73

Антикоагулянтна дія варфарину затримується доти, поки нормальні фактори згортання крові не будуть виведені з кровообігу, а піковий ефект настає лише через 36–72 години після введення препарату. 74–76 Протягом перших кількох днів терапії варфарином протромбіновий час (ПТ) відображає головним чином депресію фактора VII, період напіввиведення якого становить п’ять-сім годин. Рівноважні рівні факторів II, IX та X досягаються приблизно через тиждень після початку терапії. 75–77 Використання малих початкових добових доз (наприклад, 5 мг) є найкращим підходом для початку лікування варфарином. 70,78 Взаємозв'язок доза-реакція з терапією варфарином у різних осіб сильно варіюється, тому дозу необхідно ретельно контролювати, щоб запобігти передозуванню або недодозуванню.

Індандіон-антикоагулянти

Органи та системи

Серцево-судинні

Як і у випадку з кумаринами, основним ускладненням індендіонів є кровотеча. Частота крововиливів коливається залежно від віку, інтенсивності лікування та показань. Гематурія, синці та шлунково-кишкові кровотечі - найпоширеніші ознаки. Найпоширенішим місцем смертельного крововиливу є внутрішньочерепний [3].

Гематологічні

Агранулоцитоз може виникнути протягом першого місяця лікування феніндіоном [4]. Також були описані анемія, тромбоцитопенія [5] та лейкемоїдні реакції [6].

Печінка

Гепатит рідко може виникати під час лікування інданедіоном, найчастіше з феніндіоном, хоча зрідка і з флюіндіоном [7, 8]. Механізм, ймовірно, алергічний. Стійкість до лікування може бути пов'язана з появою цієї реакції [8].

Сечовивідні шляхи

Феніндіон може спричинити ниркову недостатність та нефротичний синдром, як правило, передує лихоманці та шкірним реакціям. У таких випадках при біопсії нирок виявляється інтерстиціальний набряк з інфільтрацією еозинофілами та плазматичними клітинами. Також спостерігався канальцевий некроз [9].

Шкірні реакції - найпоширеніші прояви алергічних реакцій. Як правило, вони виникають протягом першого місяця лікування і включають еритематозні, скарлатиноподібні, папульозні та уртикарні висипання, що іноді супроводжуються лихоманкою. Повідомлялося про важкий ексфоліативний дерматит [10, 11].

Некроз шкіри може виникнути під час терапії феніндіоном [12], як і при кумаринах.

Антикоагулянти, інгібітори агрегації тромбоцитів та фібринолітики

4.7.4 Антагоністи вітаміну К

Похідні кумарину аценокумарол, фенпрокумон і варфарин, а також індендіони: флуїндіон та феніндіон є одними з антагоністів вітаміну К, що використовуються як пероральні антикоагулянти. Зокрема, найбільш широко використовувані речовини, варфарин, фенпрокумон і аценокумарол, мають дуже високий рівень зв’язування з білками (> 95%). Таким чином, у молоці матері очікується лише дуже мала кількість.

Не можна виявити варфарин у молоці (огляд Беннета, 1996). Невелике дослідження з 11 матерями, які годують груддю, показало дуже обмежений перенос молока аценокумаролом. Доза, передана з молоком, була в 500 разів нижчою, ніж терапевтична доза для немовлят (Nava 2004).

У жінки, яка отримувала лікування фенпрокумоном з 19 дня після пологів, вимірювали 33 мкг/л у збірній пробі молока за 24 години (von Kries 1993). Розрахункове добове споживання фенпрокумону з материнським молоком у дитини, яка випивала 200 мл/кг/день, становило 6–8 мкг/кг/день. Це лише приблизно 1/50 відповідних плазмових концентрацій у матері та набагато менше середньої потреби у підтримці у дітей (близько 50 мкг/кг/добу).

Зміни параметрів згортання крові досі не були виявлені у немовлят, які годували грудьми під час лікування їх матерями аценокумаролом, фенпрокумоном або варфарином (Bennett 1996, Fondevila 1989, власні спостереження автора), і навряд чи можна було очікувати. Навпаки, лише близько 70% феніндіону зв’язано з білками, і було продемонстровано більш високий перехід у терапевтичній дозі для немовляти. Опис випадку стосується немовляти, що перебуває на грудному вигодовуванні з патологічними параметрами згортання крові та гематомами під час лікування матері (огляд у Bennett 1996).

Рекомендація

Під час лікування пероральними антикоагулянтами, аценокумаролом, фенпрокумоном та варфарином грудне вигодовування може продовжуватися. Протягом перших тижнів слід забезпечувати надійну профілактику вітаміном К. Внутрішньом’язове введення вітаміну К є найефективнішою та економічно вигідною практикою, що забезпечує багаторазову пероральну профілактику для немовлят, чиї батьки відмовились від прийому. ін'єкція (Busfield 2013). Недоношеним дітям принаймні слід визначати стан згортання крові через кілька днів. Антагоністи вітаміну К, флуіндіон та феніндіон, протипоказані під час годування груддю.

Індуковані наркотиками розлади нервової системи

Порушення смаку та запаху

Поширені медикаментозні розлади смаку. Багато ліків викликають металеві, гіркі, солоні або інші спотворення смаку (фантогевзія). До них належать бігуаніди, етамбутол, вітамін D, золото, алопуринол, пеніцилін, метронідазол, тинідазол, лінкоміцин, кліндаміцин, тербінафін, аспірин та феніндіон. Ряд інших препаратів може спричинити зниження або втрату смаку, найчастіше впливає на сприйняття солодкого. Сюди входять d -пеніциламін (який спричиняє виражену гіпогевзію у приблизно 30 відсотків пацієнтів, яку можна виправити введенням міді), леводопу, каптоприл, еналаприл, етидронат, оксифедрин, метимазол, карбімазол, тіоурацил, фенілбутазон, амфотерицин В, гризеофульвін, тербінафін, азатіоприн, салазосульфапіридин, хлормезанон, карбамазепін та баклофен. 128

Спотворення нюху або повна аносмія, яка може бути незворотною, пов’язана з рядом лікарських засобів, включаючи амоксицилін/клавуланат калію, інтраназальний беклометазон, каптоприл, доксициклін та еритроміцин. Більш повний перелік препаратів, що впливають на запах і смак, міститься в інших місцях. 128

Рекомендовані публікації:

  • xPharm: Всебічний довідник з фармакології
  • Про ScienceDirect
  • Віддалений доступ
  • Магазинний візок
  • Рекламуйте
  • Зв'язок та підтримка
  • Правила та умови
  • Політика конфіденційності

Ми використовуємо файли cookie, щоб допомогти забезпечити та покращити наші послуги та адаптувати вміст та рекламу. Продовжуючи, ви погоджуєтесь із використання печива .