Що таке антиандрогени?

Антиандрогени - це група ліків, які зв’язуються з внутрішньоклітинними андрогенними рецепторами (AR) для запобігання впливу андрогенів на такі органи, як яєчка, волосяні фолікули, гіпоталамус, гіпофіз, яєчники та передміхурова залоза, які є мішенню ендогенних андрогенів. Вони використовуються для лікування різних клінічних станів, які характеризуються гіперандрогенією, такими як вугрі, гірсутизм та рак передміхурової залози.

Хімічна класифікація

Антиандрогени групуються як:

Стероїдні: ципротерону ацетат, аналоги прогестерону, такі як міфепристон або RU-486, і мегестрол ацетат, і спіронолактон, який є мінералокортикоїдним аналогом
Нестероїдні: флутамід, нілутамід, бікалутамід

Стероїдні антиандрогени пов'язують не тільки АР, а й інші стероїдні рецептори, такі як глюкокортикоїди та прогестин, що призводить до неспецифічних ефектів. У багатьох клінічних випробуваннях ципротерон зарекомендував себе як корисний при раку передміхурової залози, але не затверджений FDA через його гепатотоксичність та часткову активність агоністів.

Нестероїдні препарати були розроблені в 1970-х роках і діють лише на АР. Тому вони набагато конкретніші за своїм антиандрогенним ефектом. Це означає кращу клінічну переносимість із меншою втратою кісткової маси, анемією та імпотенцією, але більшою гінекомастією. Усі вони можуть спричинити непереносимість алкоголю, діарею та токсичність для печінки, тоді як нілутамід може впливати на кольоровий зір та труднощі з адаптацією до світла. Вони пов’язані з кращою виживаністю та тривалістю тривалості без прогресування захворювання, а також покращенням клінічної відповіді після орхіектомії порівняно з хірургічною процедурою.

Флутамід - це препарат, який є найдовшим у цій категорії і діє як проліки, який метаболізується до активного конгенера. Нілутамід та бікалутамід потрібно активувати метаболічно. Вони використовуються разом з хімічною або хірургічною кастрацією для усунення всіх шансів впливу клітин раку простати на андрогени з наднирника, а не для видалення наднирника, що може призвести до летальних наслідків або виснажливих наслідків, таких як гіпоадреналізм. Нілутамід має більшу тривалість дії, що дозволяє призначати одноразові добові дози. Бікалутамід є вдвічі більш завзятим для АР і має період напіввиведення один тиждень, що є найдовшим у цій категорії препаратів, крім того, що спричиняє менше пошкодження печінки. Він застосовується разом з антагоністами гонадотропіну тривалої дії, такими як лейпролід, як ефективна та менш токсична альтернатива флутаміду, і зараз він став найбільш часто використовуваним за протоколом прийому однієї добової дози.

Механізм дії

Антиандрогени - це молекули, які конкурують з андрогенами, щоб зв’язатися в місці зв'язування ліганду AR. Однак їх зв'язування призводить до несприятливих конформаційних змін, які знижують регуляцію транскрипції і таким чином запобігають андрогенним ефектам нормального зв'язування.

Інгібітори синтезу андрогену

Неспецифічні інгібітори

Хоча інші сполуки також пригнічують синтез андрогенів, такі як глюкокортикоїди, аміноглютетимід та кетоконазол, вони не вважаються антиандрогенами, оскільки їх механізм дії не включає АР, а скоріше різні шляхи синтезу. Глюкокортикоїди, такі як преднізон, застосовують механізм негативного зворотного зв’язку на центральну стимуляцію вироблення стероїдів, перешкоджаючи таким чином виробленню андрогенів надниркових залоз. Аміноглутетимід блокує ферменти цитохрому Р450, необхідні для синтезу стероїдів надниркових залоз. Кетоконазол - імідазол, який неспецифічно пригнічує ці ферменти. Ці препарати мають значну токсичність, таку як втома, гепатотоксичність та нервова токсичність, а також основні лікарські взаємодії через інгібування широкого спектру ферментів, які метаболізують інші ліки.

Інгібітори CYP17A

Сімейство ферментів CYP17A бере участь у біосинтезі андрогенів у яєчках та надниркових залозах, що завершується слабкими андрогенами дегідроепіандростероном (DHEA) та андростендіоном, які в подальшому піддаються метаболізму в периферичних тканинах (і в клітинах раку передміхурової залози) з утворенням потужних андрогенів, таких як тестостерон та його активний метаболіт дигідротестостерон (ДГТ). Перспективним препаратом у цій родині є абіратерону ацетат, який демонструє хорошу активність щодо андрогенів і особливо знижує рівень тестостерону, однак на прогресування захворювання це не впливає.

5інгібітори α-редуктази

Оскільки найпотужніший андроген, ДГТ, синтезується з тестостерону в периферичних тканинах за допомогою 5α-редуктази, будь-яка терапія, яка інгібує цей фермент, може бути потенційно корисною як антиандроген. Сюди входять фінастерид, який використовується для лікування доброякісної гіперплазії передміхурової залози та гірсутизму, та дутастерид, більш недавня молекула, яка проходить клінічні випробування на рак передміхурової залози.

Ципротерону ацетат, спіронолактон, флутамід та фінастерид використовувались для лікування гірсутизму.

Рак передміхурової залози: більшість клінічних застосувань використовували флутамід, здебільшого для раку простати, який, отже, має найкращу задокументовану клінічну історію. Він здатний викликати ремісію у пацієнтів з раком передміхурової залози та полегшує симптоми у пацієнтів з вуграми та гірсутизмом.

Нілутамід також вивчався в багатьох випробуваннях, і зараз його рекомендують застосовувати як допоміжний засіб при кастрації при лікуванні метастатичного раку передміхурової залози, починаючи із застосування безпосередньо після орхіектомії. Бікалутамід є найновішим у цій категорії, і його також використовують таким же чином. З вражаючою ефективністю та профілем безпеки. На відміну від флутаміду, вони в основному не використовувались для лікування злоякісних станів, спричинених надмірним рівнем андрогену.

Новіші антиандрогени

Нові агенти розроблені таким чином, щоб бути громіздкішими, оскільки це пропонується протидіяти зв'язуванню AR за допомогою стеричних перешкод. Такі сполуки були зроблені для того, щоб володіти більшою спорідненістю до AR, які здатні сильно знижувати регуляцію транскрипційних шляхів. Стерична перешкода також була введена шляхом зв'язування агоністів AR з іншою молекулою, яка зв'язує FK-506, причому вони є зв'язуючими білками, які є у всіх клітинах. Третій шлях полягає у використанні сполук, які інгібують транскрипцію ядер після зв'язування AR, порушуючи внутрішньомолекулярний зв'язок. Двома новими антиандрогенами, які в даний час активно випробовуються, є BMS-641988 та MDV310.

Джерела

Подальше читання

Доктор Ліджі Томас

Доктор Ліджі Томас - лікар-гінеколог, який закінчив Урядовий медичний коледж Університету Калікута, штат Керала, в 2001 році. Ліджі кілька років після закінчення навчання працювала штатним консультантом з акушерства/гінекології в приватній лікарні. . Вона консультувала сотні пацієнтів, які стикаються з проблемами, пов'язаними з вагітністю та безпліддям, і відповідала за понад 2000 пологів, намагаючись завжди досягти нормальних пологів, а не оперативного.

Цитати

Будь ласка, використовуйте один із наступних форматів, щоб цитувати цю статтю у своєму есе, роботі чи доповіді:

Томас, Лідзі. (2019, 26 лютого). Що таке антиандрогени? Новини-Медичні. Отримано 17 грудня 2020 року з https://www.news-medical.net/health/What-are-Antiandrogens.aspx.

Томас, Лідзі. "Що таке антиандрогени?". Новини-Медичні. 17 грудня 2020 року. .

Томас, Лідзі. "Що таке антиандрогени?". Новини-Медичні. https://www.news-medical.net/health/What-are-Antiandrogens.aspx. (доступ 17 грудня 2020 р.).

Томас, Лідзі. 2019. Що таке антиандрогени ?. News-Medical, переглянутий 17 грудня 2020 р., Https://www.news-medical.net/health/What-are-Antiandrogens.aspx.

News-Medical.Net надає цю медичну інформаційну послугу відповідно до цих умов. Зверніть увагу, що медична інформація, розміщена на цьому веб-сайті, призначена для підтримки, а не для заміщення стосунків між пацієнтом та лікарем/лікарем та медичної консультації, яку вони можуть надати.

News-Medical.net - Сайт AZoNetwork