Журнал клінічної епігенетики

Ракель Патрісія Атаїде Ліма 1 *, Дайсуке Нето Хаясі 2, Кейлха Кверіно де Фаріас Ліма 3, Наджанні Інгрід Гальдіно Гомес 3, Марина Рамальо Рібейро 3, Патрісія Олівейра Прада 3 і Марія Хосе де Карвальо Коста 3

1 Департамент харчових наук, Центр наук про здоров'я (Centro de Ciências da Saúde - CCS), Федеральний університет Параїби (Universidade Federal da Paraíba), Бразилія

2 Департамент харчування Школи прикладних наук, Faculdade de Ciências Aplicadas, Державний університет Кампінасу (Universidade Estadual de Campinas - UNICAMP), Бразилія

3 аспірантура з питань харчування, спортивних наук та обміну речовин - CNEM, Федеральний університет Параїби, Бразилія

* Автор-кореспондент: Ракель Патрісія Атаїде Ліма
Відділ харчових наук
Центр наук про здоров'я (Centro de Ciências da Saúde - CCS)
Федеральний університет Параїби (Universidade Federal da Paraíba)
Кастело Бранко, Жоао Пессоа, PB 58059-900, Бразилія.
Електронна пошта: [електронна пошта захищена]

Дата отримання: 01 листопада 2017 р .; Дата прийняття: 09 листопада 2017 р .; Дата публікації: 11 листопада 2017 року

Цитування: Lima RPA, Hayashi DN, Lima KQDF, Gomes NIG, Ribeiro MR, et al. (2017) Роль епігенетики в етіології ожиріння: огляд. J Clin Epigenet. 3:41 дої: 10.21767/2472-1158.100075

Анотація

Ключові слова

Ожиріння, метилювання ДНК; Імунні порушення; Запальні розлади

Вступ

Ожиріння дуже поширене у розвинених країнах і сприяє значному тягарю захворюваності та смертності [1]. Це складна багатофакторна хвороба, яка дає змогу краще зрозуміти механізми взаємодії між способом життя, середовищем та генетикою, необхідними для розробки ефективних стратегій профілактики та лікування [2]. Якість макроелементів та їх вміст у споживаних продуктах, а також сидячий спосіб життя впливають на рівняння енергетичного балансу, що потенційно може призвести до нездорового накопичення жиру та ожиріння [3,4]. Підвищене ожиріння часто супроводжується супутніми захворюваннями, такими як резистентність до інсуліну, цукровий діабет 2 типу, гіперхолестеринемія, серцево-судинні захворювання, жирова хвороба печінки, запалення низького ступеня, імунні розлади, ендокринні ускладнення та апное сну, що може вимагати певних дієтичних та фармакологічних втручань [ 3]. Лікування ожиріння в даний час базується на дієтах з обмеженням калорій для зменшення споживання високоенергетичних продуктів (переважно тих, що багаті жиром і цукром), а також на рекомендуванні більшого споживання клітковини та білків для стимулювання ситості, що можна доповнити програмами фізичної активності чи поведінки та додатковими програмами для стимулювання втрати ваги [5].

У суспільстві, де продуктів з високою щільністю енергії достатньо, а рівень фізичної активності низький, існує велика різниця у вразливості людей до розвитку ожиріння та метаболічних проблем зі здоров’ям [6]. Дослідження оцінюють спадковість індексу маси тіла (ІМТ) від 40% до 70% у дітей та дорослих, а також інших антропометричних показників ожиріння та розподілу жиру в тілі [окружність талії та співвідношення талії: стегон (WHR)] показують схожі спадковість [7]. Однак велика частина спадковості залишається незрозумілою [8].

Такі фактори, як зміни мікробіоти кишечника, інфекції, епігенетичні мітки, перинатальне харчування, відкладення материнського віку, вища плодючість серед жінок із надмірною вагою, асоціативне спаровування у людей із ожирінням, проблеми зі сном, ендокринні та запальні розлади, фармакологічні побічні ефекти, мінливість температурної мінливості середовища, наявність кисню в навколишньому середовищі та внутрішньоутробний вплив, як вважають, сприяють зростанню рівня ожиріння у всьому світі [9].

Епідемія ожиріння вимагає кращого розуміння механізмів взаємодії генетичних та епігенетичних факторів для визначення метаболічних характеристик людей. Епігенетичні дослідження динамічні. На знаки, що мають потенціал для оборотності, може впливати генетика та навколишнє середовище, що приписує фенотипові варіації у особин [10]. Існує великий пробіл у знаннях про те, як епігенетичні зміни людини пов’язані з ожирінням та його наслідками [1]. Отже, у цьому дослідженні з’ясовується частина ролі епігенетики в етіології ожиріння.

Епігенетичні механізми

Епігенетичні зміни під час ембріонального розвитку є результатом "причинно-наслідкових взаємодій між генами та їх продуктами, що сприяють змінам фенотипу". Епігеном діє як місток між генетикою та навколишнім середовищем, а епігенетичний код модифікує експресію гена для визначення кінцевого фенотипу без зміни послідовностей ДНК. Епігенетичні зміни можуть змінити явище захворювання, безпосередньо впливаючи на ген-мішень, як відповідь на ознаки навколишнього середовища та патологічні стани, такі як дієта, фізичні вправи, токсини, окислювальний стрес, запалення та метаболічні зміни [11].

Метилювання ДНК відбувається при ковалентному перенесенні метильної групи від S-аденозил-L-метіоніну до цитозинів у динуклеотидах CpG [16]. Ці динуклеотиди CpG можна згрупувати в регіони, відомі як острови CpG. Загалом, гіперметилювання CpG у промоторах генів асоціюється з інактивацією транскрипції, викликаючи стабільне приглушення експресії генів, тоді як неметильовані (гіпометильовані) промотори потенційно транскрипційно активні [12,18,19,22].

Епігенетика в етіології ожиріння

Недавні дослідження показують, що епігенетична регуляція експресії генів (метилювання ДНК та модифікація гістонів) може суттєво сприяти різній сприйнятливості до таких захворювань, як ожиріння [23-24].

Ожиріння людини, як правило, виникає внаслідок поєднаних ефектів взаємодії між різними генами, факторами навколишнього середовища та поведінки, і ця складна етіологія робить управління та профілактику ожиріння людини особливо складними. Існує генетична основа ожиріння, яке виявилося важким завданням [25]. Генетичні епідеміологічні методи генетичного виявлення таких складних ознак, як ожиріння, можна розділити на два широкі класи: підходи, засновані на гіпотезі (ген-кандидат або біологічний шлях), та непід гіпотетичні підходи (загальногеномна зв'язок та геномна асоціація - GWAS), ці аналізи в GWAS відповідають за оцінку асоціації мільйонів генетичних варіантів без попередньої гіпотези [26].

Ідентифікація генів, що визначають сприйнятливість до ожиріння, може надати інформацію про патофізіологічні механізми, що лежать в основі регулювання маси тіла, контролю над вживанням їжі та розподілу жиру, що, в свою чергу, може призвести до нових підходів до лікування та профілактики [27].

Ці дослідження все ще починаються, але результати, які до цього часу показали обіцянку, допоможуть пояснити коливання у схильності до ожиріння. З'являється все більше доказів того, що ожиріння бере свій початок, наприклад, вплив поживної речовини нижче ідеального в період внутрішньоутробного розвитку або в ранньому дитинстві, і це пов'язано з підвищеним ризиком ожиріння та метаболічних захворювань у зрілому віці [28]. Спочатку дослідження на тваринах продемонстрували, що цілий ряд ранніх харчових впливів, особливо тих, що мають ранній термін гестації, може викликати епігенетичні зміни в основних метаболічних тканинах потомства, які зберігалися після народження і призвели до постійних змін у функції гена [ 29].

Біологія, яка лежить в основі цієї асоціації, поволі вирішується. Локус FTO може регулювати експресію проксимального RPGRIP1L або віддаленого IRX3-IRX5, впливаючи на масу тіла, регулюючи апетит, термогенез, адипоцити та епігенетичні механізми, пов’язані з ожирінням [37]. Додаткові GWAS ідентифікували генетичні локуси, пов’язані з ознаками ожиріння, ІМТ та співвідношенням талії та стегна [38,39].

Одним із важливих факторів, що модулює цей епігенетичний профіль, є вплив навколишнього середовища на епігенетичні ознаки, які можуть призвести до ожиріння, залишаються досить елементарними. Наприклад, ген FTO кодує фермент, здатний видаляти метильні групи з ДНК [33], і тривалий вплив дієти з високим вмістом жиру може зменшити метилювання гена рецептора меланокортину-4 (MC4R) [40].

Ожиріння, спричинене дієтою з високим вмістом жиру, може змінити схеми метилювання лептину (Milagro et al.,). Експресія гена PPARγ, ключового регулятора диференціації адипоцитів, була зменшена через метилювання ДНК його промотору в адипоцитах вісцеральної жирової тканини ссавців [40].

В одному дослідженні було помічено, що метилювання регуляторної ДНК основного білка, що зв'язує жирні кислоти, в метаболізмі ліпідів також пов'язане зі слідами метаболічного синдрому у 517 осіб у понад 40 сім'ях [41]. Крім того, встановлено, що моделі метилювання трьох тактових генів участі циркадного ритму (CLOCK, BMAL1 e PER2) пов’язані з антропометричними ознаками, такими як ІМТ та ожиріння [42], ще більше звужуючи взаємозв’язок між метилюванням ДНК та ожирінням.

У дослідженні, проведеному Лімою та співавт. [43], було доведено, що на рівні метилювання впливали дієтичні фактори, такі як споживання мононенасичених та поліненасичених жирів, що сприяло зниженню рівня метилювання гена ADRB3. Результати цього дослідження можуть бути використані в майбутньому для профілактики та лікування ускладнень ожиріння, оскільки ген ADRB3 був пов'язаний із ожирінням.

Деякі інші гени, що беруть участь в ожирінні, мають промотори, які, здається, є епігенетичними мішенями для ожиріння (епі-обезогенні гени). Одне з перших досліджень метилювання у всьому геномі виявило підвищення рівня метилювання на одному сайті CpG (ген UBASH3A) та зниження рівня метилювання на одному сайті CpG (ген TRIM3) у людей із ожирінням порівняно з контролем, що свідчить про те, що ожиріння пов'язане з епігенетичними змінами [ 44]. Хоча в сукупності такі дослідження можуть свідчити про те, що епігенетичні зміни пов'язані з ожирінням, насправді не ясно, прогнозують вони чи передують ожирінню [45].

Оскільки ожиріння виникає внаслідок поєднаних впливів між генами, середовищем та поведінкою, вивчення епігенетики приходить до виявлення генів, які можуть визначити схильність людей до ожиріння, забезпечуючи патофізіологічні механізми регулювання ваги, контролю над вживанням їжі та розподілу жиру. А отже, вдосконалити заходи державної політики та керівні принципи для кращого керівництва стратегіями профілактики та лікування ожиріння.

Подяки

Ми вдячні всім авторам та співавторам за те, що вони допомогли цій публікації.

Внески авторів

Усі автори несли відповідальність за проект твору або критичну редакцію важливого інтелектуального змісту. Усі автори прочитали та схвалили остаточний рукопис.

Конкуруючі інтереси

Автори заявляють, що у них немає конкуруючих інтересів.