Радіаційно-асоційована токсичність у жінок з ожирінням, які страждають на рак ендометрія: більше, ніж просто ІМТ?

1 Відділ радіаційної онкології, місто Хоуп, Дуарте, Каліфорнія 91010, США

страждають

2 Кафедра радіаційної онкології, Університет Південної Каліфорнії, Лос-Анджелес, CA 90033, США

3 Кафедра гінекологічної онкології, акушер-гінеколог, Університет Південної Каліфорнії, Лос-Анджелес, CA 90033, США

4 Genentech-Roche, 1 DNA Way, MS 444B, Південний Сан-Франциско, Каліфорнія 94080, США

Анотація

Призначення. Дослідження характеризує вплив ожиріння на післяопераційну радіаційно-асоційовану токсичність у жінок з раком ендометрія (ЕК). Матеріал та методи. Ретроспективне дослідження дозволило виявити, що 96 жінок з ЕК звернулись до практики радіаційної онкології великого міського закладу для проведення післяопераційної променевої терапії всього тазу (WPRT) та/або внутрішньопорожнинної вагінальної брахітерапії (ICBT). Отримані демографічні та клініко-патологічні дані. Токсичність класифікували відповідно до критеріїв оцінки гострої радіаційної захворюваності RTOG. Період спостереження коливався від 1 місяця до 11 років (медіана 2 роки). Дані проаналізував χ 2, логістична регресія та аналіз рекурсивного розділення. Результати. Було проаналізовано 68 пацієнтів з ЕС, які отримували WPRT та/або ICBT. Середній вік становив 52 роки (29–73). Більшість складали латиноамериканці (71%). Медіана ІМТ при діагностиці становила 34,5 кг/м 2 (20,5–56,6 кг/м 2). ІМТ був незалежно пов'язаний з опроміненням шкіри (

) токсичність. Молоді жінки також повідомляли про більшу токсичність, пов’язану з гінекологією (

). Техніка ад'ювантного випромінювання була пов'язана з підвищеною токсичністю шлунково-кишкового тракту та сечостатевої сфери, але не токсичністю, пов'язаною з гінекологією. Висновки. Збільшення ІМТ було пов’язане із збільшенням частоти гінекологічних та шкірних токсикологічних ефектів, пов’язаних з радіацією. Необхідні додаткові дослідження з метою критичної оцінки дозування та полів лікування у пацієнтів із ожирінням, що страждають на ожиріння, з метою виявлення стратегій зменшення радіаційно-асоційованої токсичності у цих жінок.

1. Вступ

Рак ендометрія (ЕК) є найпоширенішим гінекологічним раком у США, у 2013 році, за оцінками, було встановлено близько 50 000 нових діагнозів [1–3]. Променева терапія ЕК є одним з основних методів ад’ювантного лікування і, як правило, включає персональний дизайн поля на основі патологічних та клінічних характеристик пацієнта [2, 3]. Стратегії променевої терапії широко включають зовнішню променеву терапію та внутрішньопорожнинну брахітерапію. Типові курси лікування можуть включати або модуляцію, або певну комбінацію з них. Зовнішня променева терапія включає або променеву терапію цілого таза (WPRT), з або без розширеної польової променевої терапії (EFRT), що включає області парааортальних лімфатичних вузлів [2].

Значна кількість літератури підтримує використання ад’ювантної променевої терапії в ЕК для досягнення місцевого контролю, особливо, коли присутні ознаки високого ризику: глибока інвазія міометрія, гістологічні 2-3 ступеня та старший вік. Незважаючи на певні нюанси в розробці досліджень, 3 основні випробування підтримують використання ад'ювантного випромінювання, або WPRT, ICBT, або якусь комбінацію WPRT/ICBT [4–8]. Інтерпретація даних цих досліджень у контексті клінічних та патологічних характеристик пацієнта складає основу для встановленого плану променевого лікування для пацієнтів з ЕК [4–8].

Ожиріння є зростаючою проблемою громадського здоров'я та є добре відомим фактором ризику для розвитку ЕК [9, 10]. Аналіз багатоетнічного когортного дослідження (MEC) показав, що жінки з ожирінням (ІМТ, ≥ 30 кг/м 2) мали в 3,5 рази підвищений ризик розвитку ЕК і що цей рівень ризику варіювався в залежності від етнічної приналежності [11, 12]. Однак мало відомо про взаємозв'язок між збільшенням ІМТ та токсичністю ад'ювантних променевих методів лікування.

Виживання пацієнтів після лікування ранньої стадії ЕК є високим (

80%) [5–7]; тому ускладнення, пов'язані з лікуванням ЕК, особливо турбують тих, хто вижив, та онкологів, які їх лікують. Хоча токсичність, пов'язану з радіацією, загалом може класифікувати за системою органів (наприклад, шлунково-кишковий, гінекологічний та сечостатевий) та за початком (наприклад, гостра, відстрочена та пізня), конкретна залежність між ІМТ та радіаційно-асоційованою токсичністю недостатньо зрозуміла і є фокусом поточного дослідження.

2. Матеріали та методи

Після схвалення Інституційної комісії з огляду (IRB) усі пацієнти з ЕК, які лікувались службою радіаційної онкології в нашому закладі з 1999 по 2010 рік, були визначені для включення до цього огляду. Пацієнти були включені для аналізу, якщо вони відповідали наступним критеріям: патологічний діагноз раку ендометрія, гістеректомія з двосторонньою сальпінгоофоректомією, отримання ад'ювантної променевої терапії в нашому закладі та наявність наявних записів про радіотерапію (тобто схеми лікування, дозування та щотижневі звіти про симптоми) . Пацієнти, які одночасно отримували хіміотерапію, були виключені з остаточного аналізу, як і пацієнти, які отримували пролонговану променеву терапію, або будь-який пацієнт, чий рентгенологічний облік був неповним. Всім пацієнтам проводили лікування за допомогою стандартної 3-мірної конформної радіаційної тазової методики (3D-CRT) для WPRT, що включає русло пухлини та регіональні тазові лімфатичні вузли. Протягом цього періоду в окружній лікарні не проводилось модульоване інтенсивністю променевого лікування гінекологічних злоякісних пухлин.

Демографічні дані пацієнта, включаючи антропометричні вимірювання, були отримані з медичних карток. Дані променевої терапії, включаючи симптоми, про які повідомляли пацієнти, були вилучені із записів радіації, а токсичність, пов’язану з радіацією, переглянуто та оцінено двома променевими онкологами за допомогою критеріїв оцінки гострої радіаційної захворюваності RTOG [13]. Оцінювали дані щотижневих відвідувань променевого лікування, і максимальну гостру радіаційну токсичність оцінювали згідно з критеріями RTOG. Гострі побічні ефекти від опромінення виникають під час лікування та протягом перших трьох місяців після лікування. Максимальна гостра радіаційна токсичність була використана в якості змінної для аналізу, оскільки її можна було оцінити за даними діаграм пацієнтів протягом стандартного щотижневого періоду, що міститься в примітках про лікування радіаційної клініки, а також за спостереженнями протягом перших трьох місяців після променевого лікування. У нашій популяції пацієнтів спостерігалася мінливість часу до опромінення після операції. Також існувала варіабельність у документації швидкості термінів появи та тяжкості гострих побічних ефектів, тому максимальною гострою радіаційною токсичністю було обрано постійну змінну. Ожиріння класифікували за критеріями ВООЗ.

2.1. Статистичний аналіз

Багатовимірний аналіз з використанням лінійної регресії, логістичної регресії та χ 2, відповідно, було проведено з використанням JMP Pro версії 9.0.0 (SAS Institute, Cary, NC). Аналіз рекурсивного розподілу був використаний для моделювання взаємодії віку та ІМТ на гостру радіаційну токсичність.

3. Результати

3.1. Характеристика пацієнта

Для включення в аналіз було визначено шістдесят вісім пацієнтів з ЕК, які підлягали оцінці та були направлені на післяопераційну променеву терапію (табл. 1). Середній вік пацієнтів становив 52 роки (діапазон 29–73). Більшість пацієнтів були латиноамериканцями (71%) та мали ендометріоїдну гістологію (88%). 88% мали надлишкову вагу або ожиріння. Пацієнти із стадією III хвороби мали хворобу вузлів (50%), а 44% стадії III мали серозальну та/або придаткову форму.

3.2. Характеристики променевої терапії

Серед шістдесяти восьми жінок з ЕК, які отримували післяопераційну променеву терапію, 26 (38%) отримували WPRT, 24 (33%) отримували ІКТ та 18 (26%) отримували комбінацію обох методів. Середня доза опромінення всього малого тазу становила 50,4 Гр (діапазон 45–50,4 Гр), ICBT - брахітерапія із низькою дозою 60 Гр (діапазон 49–88 Гр), а комбіновані способи 73,2 Гр (діапазон 50,4–98 Гр).

3.3. ІМТ та радіаційно-асоційовані токсичності

Загалом у 51 (75%) жінок спостерігалася будь-яка ступінь радіаційної токсичності. Найвищим ступенем радіаційної токсичності в нашій когорті був ступінь 2. Тридцять дев'ять (57%) мали токсичність 2 ступеня. Токсичність шлунково-кишкового тракту (ШКТ) є найбільш часто повідомляваною токсичністю у 35 (51%) жінок, які страждають будь-якою токсичністю ШКТ. Найчастішим симптомом була діарея, яка, як правило, вимагала протидіарейних препаратів (наприклад, лопераміду). Інші токсичності включали сечостатеву (GU; 25, 37%), гінекологічну (GYN; 13, 19%) та шкіру (9, 13%).

Середній ІМТ був пов’язаний із зареєстрованою радіаційною токсичністю для гінекомастиї та шкіри (рис. 1 (а)). Більш високий середній ІМТ був суттєво пов’язаний з більш важким (тобто вищим ступенем) GYN () та шкірною токсичністю (). Токсичність для ШКТ та ГУ не асоціювалась із середнім ІМТ при логістичній регресії. Токсичність для шлунково-кишкового тракту та ГУ більше залежала від методики ад'ювантного випромінювання із застосуванням WPRT, суттєво асоційованого з вищими та частішими ГІ (

) та токсичності GU () (Рисунок 1 (b)).

Логістична регресія також показала, що токсичність GYN суттєво корелювала з молодшим віком (рис. 2 (а)). Також існував взаємозв'язок між молодшим віком та збільшенням ІМТ. Ми використовували рекурсивний аналіз розподілу для моделювання взаємодії віку та ІМТ. Першим значним пунктом відгалуження був показник ІМТ> 45,2 кг/м 2, що припускає, що пацієнти, які перевищують цю точку відгалуження, можуть мати особливо високий ризик токсичності для гінекологічного захворювання. Друга точка відгалуження була визначена у віці
(а) Гінекологічна токсичність, пов'язана з радіацією, у порівнянні з віком
(b)

18,46%, тоді як для японських американців приріст ІМТ лише

5% асоціювалося з вищим ризиком раку ендометрія у 2,17 рази. Наявні в даний час дані MEC обмежені обмеженим променевим лікуванням та наявною інформацією про токсичність, пов'язану з радіацією. Однак пряме порівняння побічних ефектів ад'ювантного променевого лікування у цій когорті порівняно з нашою групою може допомогти висвітлити вплив ІМТ на радіаційно-асоційовану токсичність в етнічно різноманітних популяціях.

Загалом, допоміжне, післяопераційне опромінення залишається ключовим способом лікування раку ендометрія. Однак через високі показники виживання, особливо на ранніх стадіях ЕК, прогнозування та пом'якшення токсичності є важливими. Наші результати показують, що молоді жінки із ожирінням ожиріння, ймовірно, мають більшу токсичність, і тому цій групі потрібно приділяти пильну увагу.

Конфлікт інтересів

Автори заявляють, що не існує конфлікту інтересів щодо публікації цієї статті.

Список літератури

  1. Р. Сігель, Д. Найшадхам та А. Джемал, “Статистика раку, 2013 р.” CA: Журнал раку для клініцистів, вип. 63, ні. 1, с. 11–30, 2013. Переглянути на: Сайт видавця | Google Scholar
  2. А. Конг, Н. Джонсон, Х. К. Кітченер та Т. А. Лоурі, "Ад'ювантна променева терапія раку ендометрія I стадії", Кокранівська база даних систематичних оглядів, вип. 3, Ідентифікатор статті CD003916, 2012. Переглянути за адресою: Google Scholar
  3. Дж. Д. Райт, Н. І. Б. Медель, Дж. Сехоулі, К. Фудзівара та Т. Дж. Герцог, “Сучасне лікування раку ендометрія”, Ланцет, вип. 379, ні. 9823, с. 1352–1360, 2012. Переглянути на: Сайт видавця | Google Scholar
  4. В. Е. Фон Грюніген, К. Тіан, Х. Фрашур, С. Вагонер, Х. Кіз та Р. Р. Баракат, “Ефекти лікування, рецидив захворювання та виживання у жінок із ожирінням із раннім раком ендометрія: дослідження групи гінекологічних онкологів”, Рак, вип. 107, ні. 12, с. 2786–2791, 2006. Переглянути на: Сайт видавця | Google Scholar
  5. Р. Ноут, В. Сміт, Х. Путтер та ін., “Вагінальна брахітерапія проти радіотерапії зовнішнього променя таза для пацієнтів з раком ендометрія високого середнього ризику (PORTEC-2): відкрите рандомізоване дослідження, " Ланцет, вип. 375, ні. 9717, с. 816–823, 2010. Переглянути на: Сайт видавця | Google Scholar
  6. C. L. Creutzberg, R. A. Nout, M. L. M. Lybeert et al., “П’ятнадцятирічні результати радіотерапії рандомізованого дослідження PORTEC-1 щодо карциноми ендометрію”, Міжнародний журнал радіаційної онкології Біологія Фізика, вип. 81, ні. 4, с. E631 – e638, 2011. Переглянути на: Сайт видавця | Google Scholar
  7. Х. М. Кіз, Дж. А. Робертс, В. Л. Брунетто та ін., “Випробування ІІІ фази хірургічного втручання з додатковою зовнішньою променевою терапією малого тазу при аденокарциномі ендометрія середнього ризику: дослідження гінекологічної групи онкологів”, Гінекологічна онкологія, вип. 92, ні. 3, с. 744–751, 2004. Переглянути на: Сайт видавця | Google Scholar
  8. A. A. Secord, L. J. Havrilesky, D. M. O'Malley et al., "Багатоцентрова оцінка послідовної мультимодальної терапії та клінічний результат для лікування запущеного раку ендометрія" Гінекологічна онкологія, вип. 114, ні. 3, с. 442–447, 2009. Переглянути на: Сайт видавця | Google Scholar
  9. Б. Андерсон, Дж. П. Коннор, Дж. І. Ендрюс та ін., “Ожиріння та прогноз при раку ендометрія”, Американський журнал акушерства та гінекології, вип. 174, ні. 4, с. 1171–1179, 1996. Перегляд за адресою: Google Scholar
  10. Е. Дж. Кросбі, К. Робертс, В. Цянь, А. М. Сворт, Х. К. Кітченер та А. Г. Ренехан, “Індекс маси тіла не впливає на виживання після лікування при ранній стадії раку ендометрія: результати дослідження MRC ASTEC” Європейський журнал раку, вип. 48, ні. 6, с. 853–864, 2012. Переглянути на: Сайт видавця | Google Scholar
  11. С. Л. Парк, М. Т. Гудман, З.-Ф. Чжан, Л. Н. Колонель, Б. Е. Хендерсон та В. В. Сетіаван, "Розмір тіла, прирост ІМТ дорослих та ризик раку ендометрія: багатоетнічна когорта", Міжнародний журнал раку, вип. 126, ні. 2, с. 490–499, 2010. Переглянути на: Сайт видавця | Google Scholar
  12. V. W. Setiawan, H. P. Yang, M. C. Pike et al., "Раки ендометрія I та II типу: чи мають вони різні фактори ризику?" Журнал клінічної онкології, вип. 31, № 20, с. 2607–2618, 2013. Переглянути на: Сайт видавця | Google Scholar
  13. http://www.rtog.org/ResearchAssociates/AdverseEventReporting/AcuteRadiationMorbidityScoringCriteria.aspx.
  14. П. М. Вебб, Ожиріння та гінекологічна етіологія та рак, Навчальна книга Американського товариства клінічної онкології, 2013. Переглянути за адресою: Сайт видавця
  15. B. A. Jereczek-Fossa, J. Jassem, A. Badzio, "Взаємозв'язок між гострим та пізнім пошкодженням нормальної тканини після післяопераційної променевої терапії при раку ендометрія", Міжнародний журнал радіаційної онкології, біології, фізики, вип. 52, ні. 2, с. 476–482, 2002. Переглянути на: Сайт видавця | Google Scholar
  16. Л. Л. Лін, Л. Гертан, Р. Ренган та Б.-К. К. Тео, “Вплив індексу маси тіла на величину помилок при установці у пацієнтів, які отримували ад’ювантну променеву терапію раку ендометрія з щоденним орієнтуванням на зображення”, Міжнародний журнал радіаційної онкології Біологія Фізика, вип. 83, ні. 2, с. 670–675, 2012. Переглянути на: Сайт видавця | Google Scholar
  17. Г. Явас, К. Явас, Х. Акар та співавт., "Дозиметричне порівняння тривимірних конформних та польових методів променевої терапії для ад'ювантного лікування раку ендометрія на ранніх стадіях" Physica Medica, вип. 29, ні. 6, с. 577–582, 2013. Переглянути на: Сайт видавця | Google Scholar
  18. Г. Явас, Ч. Явас, О. С. Керімоглу та Ч. Челік, "Вплив індексу маси тіла на техніку радіотерапії у пацієнтів з раком ендометрія на ранніх стадіях: одноцентрове дозиметричне дослідження" Міжнародний журнал про гінекологічний рак, вип. 24, ні. 9, с. 1607–1615, 2014. Переглянути на: Сайт видавця | Google Scholar
  19. Н. Фурньє-Бідоз, Ю. М. Кірова, Ф. Кампана, Р. Дендейл та А. Фурке, „Спрощена методика“ поле в полі ”для широкомасштабного впровадження в лікування променевої залози” Медична дозиметрія, вип. 37, ні. 2, с. 131–137, 2012. Переглянути на: Сайт видавця | Google Scholar
  20. Е. М. Ко, М. Дж. Функ, Л. Х. Кларк та В. Р. Брюстер, "Чи змінили GOG99 та PORTEC1 клінічну практику в США?" Гінекологічна онкологія, вип. 129, ні. 1, с. 12–17, 2013. Переглянути на: Сайт видавця | Google Scholar
  21. F. Martra, C. Kunos, H. Gibbons et al., "Ад'ювантне лікування та виживання у жінок з ожирінням, які страждають на рак ендометрію: міжнародне спільне дослідження" Американський журнал акушерства та гінекології, вип. 198, ні. 1, с. 89.e1–89.e8, 2008. Переглянути на: Сайт видавця | Google Scholar
  22. Е. Еверетт, Х. Тамімі, Б. Грир та співавт., "Вплив індексу маси тіла на клінічні/патологічні особливості, хірургічну захворюваність та результат у пацієнтів з раком ендометрію" Гінекологічна онкологія, вип. 90, ні. 1, с. 150–157, 2003. Переглянути на: Сайт видавця | Google Scholar