Проспективне, відкрите, непорівняльне дослідження профілактики палівізумабу у дітей із високим ризиком серйозної респіраторно-синцитіальної вірусної хвороби в Російській Федерації

Тетяна V Турти

1 Науковий центр дитячого здоров'я, РАМН, Ломоносовський проспект, 2/62, Москва, 119991, Росія

Олена Н Байбаріна

2 Центр акушерства, гінекології та перинатології, Москва, Росія

Олена Дегтярьова

3 Російський університет дружби народів, Москва, Росія

Олена С Кешишян

4 Московський науково-дослідний інститут педіатрії та дитячої хірургії, Москва, Росія

Юрій V Лобзін

5 Інститут дитячих інфекцій, Санкт-Петербург, Росія

Лейла С Намазова-Варанова

1 Науковий центр дитячого здоров'я, РАМН, Ломоносовський проспект, 2/62, Москва, 119991, Росія

Андрій П Продей

6 Федеральний науковий клінічний центр дитячої гематології, онкології та імунології, Москва, Росія

Костянтин М Гудков

7 Абботт, Москва, Росія

Анна І Круглова

7 Абботт, Москва, Росія

Григорій Шульц

8 Еббот, Еббот-Парк, Іллінойс, США

Жерар Ф Нотаріо

8 Еббот, Еббот-Парк, Іллінойс, США

Анотація

Передумови

Респіраторно-синцитіальний вірус (RSV) є провідною причиною інфекцій нижніх дихальних шляхів (LRTI) у дітей у всьому світі. Сприятливі умови для розвитку серйозної хвороби RSV включають недоношених дітей та тих, хто страждає на серцево-легеневу хворобу, включаючи вроджену ваду серця (ІХС) та бронхолегеневу дисплазію (БЛД). На сьогодні жодна вакцина не схвалена для профілактики інфекції RSV. Дітям з високим ризиком рекомендується профілактично вводити палівізумаб - моноклональне антитіло, яке було показано в ряді клінічних досліджень для зниження рівня госпіталізації через серйозну інфекцію RSV. Метою поточного дослідження було визначити безпеку та ефективність палівізумабу у профілактиці серйозного захворювання RSV у дітей із високим ризиком у Російській Федерації. Були зараховані діти з високим ризиком серйозного захворювання RSV (тобто, народжені у віці гестаційного періоду ≤35 тижнів та віці ≤6 місяців та/або у віці ≤24 місяці з БЛД або гемодинамічно значущою ІХС). Суб'єкти мали отримувати від 3 до 5 щомісячних ін'єкцій палівізумабу 15 мг/кг (залежно від місяця первинної ін'єкції) протягом сезону RSV. Первинною кінцевою точкою були госпіталізації, пов'язані з RSV. Про побічні ефекти (НЕ) повідомляли через 100 днів після остаточної ін’єкції.

Результати

Сто суб'єктів отримали ≥1 ін'єкцію палівізумабу; 94 виконали свій графік дозування. Не було госпіталізацій та смертності від RSV. Шість із 7 випробовуваних, госпіталізованих з приводу респіраторних/серцевих захворювань, мали тест RSV, який у всіх випадках був негативним. Три несерйозні неінфекційні захворювання (гострий інтермітуючий риніт та риніт, 1 суб'єкт; атопічний дерматит, 1 суб'єкт) вважалися можливо пов'язаними з палівізумабом. Усі інші неінфекційні захворювання були легкими або середніми і вважались не пов’язаними/можливо не пов’язаними з палівізумабом.

Висновок

Як правило, палівізумаб добре переносився та ефективно запобігав серйозній інфекції RSV у змішаній популяції дітей високого ризику в Російській Федерації.

Судова реєстрація

Передумови

Респіраторно-синцитіальний вірус (RSV) є провідною причиною інфекцій нижніх дихальних шляхів (LRTI) у дітей у всьому світі [1]. У 2005 році, за оцінками, у всьому світі у дітей у віці 1 року було зареєстровано 33,8 мільйона випадків РРІ-асоційованих ЛРТІ. Всі випробовувані були білими, а більшість (73%) були у віці 1 року). Середній термін вагітності (SD) становив 33,4 (5,1) тижнів і коливався від 24 до 42 тижнів, а середня вага (SD) при народженні становила 2,14 (1,02) кг. Середній вік (SD) при вступі становив 8,2 (6,3) місяців і коливався від 2. Загалом 47% випробовуваних жили з іншими маленькими дітьми, 65% проживали в домогосподарстві лише з 1 або 2 кімнатами, а 24% були піддані впливу тютюнового диму.

Кількість суб'єктів, які відповідають критеріям високого ризику серйозного захворювання RSV (N = 100). BPD = бронхолегенева дисплазія; HSCHD = гемодинамічно значуща вроджена вада серця; RSV = респіраторно-синцитіальний вірус; wGA = тижні терміну вагітності.

Таблиця 1

Демографічні та клінічні характеристики суб'єкта (N = 100)

Характерний

Перегони,%
Білий	100
Стать,%
Самець	48
Самка	52
Вік при зарахуванні
≤6 міс,%	52
73
Середнє (SD), міс	8,2 (6,3)
Медіана (діапазон), міс	6,0 (
Середня (SD) вага при народженні, кг	2,14 (1,02)
Середній (SD) термін вагітності, нед	33,4 (5,1)
Медична історія,%
Легенева *	68
Респіраторний дистрес-синдром/BPD	52
Пневмонія	25
Бронхіт/бронхіоліт	15
Астма/реактивне захворювання дихальних шляхів	8
LRTI, пов’язаний з RSV	1
Серцево-судинні	61
Нарікання	42
Патологічний	30
Функціональний	12
Вроджені вади серця	41
Аціанотичний	28
Ціанотичний	13
Легенева гіпертензія	10
Хронічна серцева недостатність	7
Аритмія серця	1
Госпіталізовано при народженні в відділення інтенсивної терапії,%	67
Госпіталізовано після народження, до зарахування до навчання,%	64

Бронхолегенева дисплазія BPD; LRTI інфекція нижніх дихальних шляхів; RSV респіраторно-синцитіальний вірус.

* Суб'єкти можуть брати участь у більш ніж 1 категорії.

(A) Домашні умови та (B) вплив тютюнового диму (N = 100). * n = 47.

Всі дозування відбувались з листопада 2009 р. До початку квітня 2010 р. Під час сезону RSV у Російській Федерації [2]. Більшість суб'єктів отримали останню ін'єкцію в березні і, таким чином, мали покриття в квітні під час піку сезону RSV [2]. Середнє значення (SD) загального палівізумабу, який вводили одному пацієнту протягом усього дослідження, становило 516,5 (192,3) мг. Загалом 26% випробовуваних отримували 4 дози палівізумабу; 65% отримали 5 доз. З 15 суб’єктів, які перенесли серцеву операцію, 13 мали серцево-легеневий шунтування. Четверо з цих суб'єктів отримували додаткову дозу палівізумабу (2 з цих 4 суб'єктів отримували загалом 6 доз). Серед решти 9 суб’єктів 5 не отримували додаткової дози палівізумабу, оскільки їх регулярно призначену дозу вводили незабаром після операції, а 4 мали операцію або після припинення дослідження (n = 1), або після періоду профілактики RSV (n = 3).

Ефективність

Під час дослідження не було госпіталізацій через інфекцію RSV. Під час дослідження було госпіталізовано сім пацієнтів - 6 для респіраторних та 1 для серцевих захворювань. Шість із 7 госпіталізованих випробовували на антиген RSV; всі були негативними, і жоден з них не тестували за допомогою вірусної культури або аналізу на основі ПЛР для виявлення нуклеїнових кислот RSV. Тест RSV не проводився для 1 пацієнта, госпіталізованого з респіраторних причин; про цю госпіталізацію повідомили слідчого через кілька тижнів. Відсутність будь-яких госпіталізацій RSV перешкоджала аналізу вторинних кінцевих точок.

Безпека

Загалом про 80 та 84 побічні явища повідомляли 41 та 44 суб'єкти відповідно за + 30-денний та + 100-денний періоди часу (табл. 2), більшість з яких вважали не пов'язаними з палівізумабом. Лише 3 побічні явища (риніт та гострий інтермітуючий риніт [обидва трапляються у 1 пацієнта] та атопічний дерматит) вважалися можливими пов’язаними з палівізумабом. Випадок атопічного дерматиту (який дослідник вважав легким за ступенем тяжкості) був єдиною несприятливою подією, яка призвела до того, що суб'єкт був припинений з дослідження. Побічні ефекти були зареєстровані як важкі у 3 суб’єктів (аритмія, пневмонія та тонзиліт); однак ці події не вважалися пов'язаними з досліджуваним препаратом. Серйозні побічні явища мали місце у 10 суб'єктів загалом (9 суб'єктів протягом + 30-денного періоду та 10 протягом + 100-денного періоду); жоден не вважався спорідненим із досліджуваним препаратом. Під час дослідження не повідомлялося про смерть.

Таблиця 2

Найпоширеніші побічні явища * (≥4% пацієнтів) за ступенем тяжкості та відношенням до досліджуваного препарату (N = 100)

Побічна дія,% випробовуваних † РазомПомірнийПомірнийСильнийВідноситься до досліджуваного препарату

Шлунково-кишкові розлади ‡	5	2	3	0	0
Інфекції	36	20	14	2 \|\|	1 ¶
Бронхіт	7	0	7	0	0
Риніт	19	16	3	0	1 ¶
Інфекція верхніх дихальних шляхів	9	6	3	0	0
Дихальні, грудні та середостінні розлади §	4	3	1	0	0
Дерматит	4	4	0	0	1 ¶

* Небажані явища були визначені як явища, що виникають під час лікування, що виникають після початку прийому досліджуваного препарату та протягом 100 днів після останньої дози досліджуваного препарату.

† Суб’єкти могли пережити більше 1 побічної дії.

‡ Включає анальний стеноз, ентерит та прорізування зубів.

§ Включає бронхолегеневу дисплазію, ринорею та гіпертрофію мигдаликів.

|| По одному випадку пневмонії та тонзиліту.

¶ Можливо, пов’язаний із досліджуваним препаратом.

Обговорення

У цьому дослідженні палівізумаб, як правило, добре переносився та ефективно запобігав серйозній інфекції РСВ у змішаній популяції дітей високого ризику в Російській Федерації. У цьому дослідженні не було госпіталізацій через RSV-інфекцію, мало побічних явищ, пов’язаних із лікуванням, жодних серйозних побічних явищ, пов’язаних з лікуванням, та жодної смерті.

Плацебо-контрольовані клінічні випробування, [9,10] спостережні дослідження [11,12] та постмаркетингові дані [13-15] з Північної Америки та Європи, раніше встановили ефективність профілактики палівізумабу. Багато досліджень, що порівнювали показники госпіталізації РСВ до і після введення палівізумабу, продемонстрували, що госпіталізація РСВ зменшилась після профілактики на 66% –92% у різних популяціях дітей із високим ризиком [11,12,15]. Одне дослідження повідомило про відсутність різниці в швидкості госпіталізації РСВ після введення палівізумабу, але початкова частота госпіталізації РСВ у цій популяції дітей із високим ризиком була нижчою до профілактики (3,8%) [16] порівняно з вихідною частотою РСВ для популяції з високим ризиком, про які повідомляли в інших дослідженнях (