Прогнози відповіді на лікування актовегіном протягом 6 місяців у пацієнтів з діабетом 2 типу та симптоматичною полінейропатією Академічна наукова робота на тему «Клінічна медицина"

Автореферат наукової статті з клінічної медицини, автор наукової статті - Ден Зіглер, Саллі Едмундсон, Ірина Гурієва, Борис Маньковський, Ніколаос Папанас та ін.

Подібні теми наукової статті з клінічної медицини, автор наукової статті - Ден Зіглер, Саллі Едмундсон, Ірина Гурієва, Борис Маньковський, Ніколаос Папанас та ін.

Академічна наукова робота на тему "Прогнози реакції на лікування актовегіном протягом 6 місяців у пацієнтів з діабетом 2 типу та симптоматичною полінейропатією"

СТАТТЯ В ПРЕСІ

Журнал діабету та його ускладнень xxx (2017) xxx-xxx

Прогнози відповіді на лікування актовегіном протягом 6 місяців у пацієнтів з діабетом 2 типу та симптоматичною полінейропатією

Ден Зіглер а, б '*, Саллі Едмундсон, Ірина Гурієва д, Борис Маньковський е, Ніколаос Папанас ф, Ігор Строков г

a Інститут клінічної діабетології, Німецький центр діабету при Університеті Генріха Гейне, Центр дослідження діабету Лейбніца, Дюссельдорф, Німеччина b Кафедра ендокринології та діабетології, медичний факультет, Університет Генріха Гейне, Дюссельдорф, Німеччина c Центр розвитку Takeda в Європі, Лондон

d Кафедра ендокринології, Федеральне бюро медико-соціальних експертиз, Москва, Росія e Кафедра діабетології, Національна медична академія післядипломної освіти, Київ, Україна f Центр діабету, Друге відділення внутрішніх хвороб, Фракійський університет Демокрита, Александруполіс, Греція g Московська медична академія імені Сеченова, Москва, Росія

ІНФОРМАЦІЯ ПРО СТАТТІ РЕФЕРАТ

Цілі: Оцінити два визначення відповіді та прогностичну цінність вихідних коваріатів для відповіді на лікування актовегіном у хворих на цукровий діабет 2 типу із симптоматичною діабетичною сенсомоторною полінейропатією (DSPN). Методи: Відповідь на 6-місячне лікування актовегіном або плацебо визначали як клінічно значуще зниження від вихідних показників до 6 місяців у (1) як Оцінку невропатії нижніх кінцівок (NIS-LL)> 2 бали, так і загальну оцінку симптомів (TSS) > 50% та (2) NIS-LL> лише 2 бали. Дев'ятнадцять базових коваріатів оцінювались за допомогою окремих моделей логістичної регресії та визначень відповідей як NIS-LL, так і TSS, або NIS-LL. Результати: Аналіз намірів для лікування включав 567 пацієнтів. Лікування актовегіном порівняно з плацебо асоціювалося з кращими шансами відповіді (АБО [95% ДІ] 1,73 [1,21-2,48] для визначення 1 та 1,94 [1,33-2,84] для визначення 2). Значна взаємодія з лікуванням актовегіном була відзначена лише при базовому застосуванні блокаторів рецепторів ангіотензину (ARB)/інгібіторів ангіотензиноген-перетворюючого ферменту (ACEI), що призводило до зменшення реакції на лікування (P = 0,03).

Отримано 7 вересня 2016 року

Отримано в переглянутій формі 7 лютого 2017 року

Прийнято 28 березня 2017 року

Доступно в Інтернеті хххх

Діабетична полінейропатія Невропатичні порушення Невропатичні симптоми Актовегін

Провісники лікування

Діабетична сенсомоторна полінейропатія (DSPN) є одним з найпоширеніших ускладнень діабету, і, за оцінками, страждає приблизно третина пацієнтів.43 Приблизно половина пацієнтів з DSPN страждають на хронічні хворобливі та неболісні невропатичні симптоми, які можуть значно знизити якість життя ( QOL), а також соціальне та психологічне благополуччя.3 DSPN також є основним фактором, що спричиняє діабетичну виразку стопи та ампутацію нижніх кінцівок.7 Зокрема, швидкість

Конфлікт інтересів: Автори, чиї імена перераховані, повідомляють деталі у розділі фінансування приналежності або участі в Takeda з фінансовим або нефінансовим інтересом до предмету або матеріалів, обговорених у цьому рукописі.

ClinicalTrials.gov Ідентифікатор NCT00483730

* Автор-кореспондент: Німецький центр діабету, Aufm Hennekamp 65,40225 Düsseldorf. Тел .: +49 211 33820; факс: +49 211 3382244.

Адреси електронної пошти: [email protected] (Д. Зіглер), [email protected] (С. Едмундсон), [email protected] (І. Гур’єва), mankovsky1964 @ yahoo. com (Б. Маньковський), [email protected] (Н. Папанас), [email protected] (І. Строков).

ампутацій нижніх кінцівок у хворих на цукровий діабет у 15 разів вищий, ніж у осіб без діабету.7 Тому раннє виявлення шляхом скринінгу та відповідна діагностика/лікування є важливими для оптимального управління ризиком у пацієнтів із DSPN.7

Лікування DSPN, як правило, зосереджене на контролі глюкози, контролі факторів ризику та полегшенні хворобливих симптомів.29 Враховуючи обмежену ефективність та часті побічні ефекти нинішньої фармакотерапії невропатичного болю, було вивчено 15 альтернативних стратегій, заснованих на патогенетичних концепціях діабетичної нейропатії. 6 У ході досліджень фази III з перемінним успіхом було досліджено кілька патогенетичних методів лікування DSPN, включаючи актовегін, 42 альфа-ліпоєву кислоту, 28 інгібіторів альдозоредуктази, 10 та С-пептид.

Актовегін, депротеїнізований гемодериват ультрафільтрованої телячої сироватки, що містить низькомолекулярні сполуки до 5000 Да, 42, схвалений як лікарський засіб у ряді країн.8. Гемодериватив є потужним антигіпоксичним агентом, який стимулює використання кисню та глюкози. метаболізм у клітинах мозку. Було висловлено гіпотезу, що ці клітинні механізми можуть лежати в основі спостережуваних нейропротекторних переваг актовегіну в DSPN14. Потенційні механізми, що призводять до пошкодження нервів у DSPN, включають окислювальні

СТАТТЯ В ПРЕСІ

2 Д. Циглер та співавт./Журнал діабету та його ускладнень xxx (2017) xxx-xxx

2. Матеріали та методи

Цей пост-хок-аналіз включав дані багатоцентрового, рандомізованого, подвійного сліпого дослідження ефективності паралельної групи (AV-007-IM) хворих на цукровий діабет 2 типу із симптоматичним DSPN, які отримували лікування актовегіном або плацебо. Раніше повідомлялося про випробування та результати.42 Коротко, випробовуваним випадково було призначено отримувати 20 внутрішньовенних інфузій один раз на день або актовегіну, або плацебо протягом 20-36 днів, після чого три таблетки (актовегін або плацебо) тричі. протягом 140 днів.

2.1. Заходи та визначення результатів

2.2. Статистичний аналіз

Дослідницький аналіз проводили для кожного з двох визначень відповіді. По-перше, була проведена модель логістичної регресії для обох визначень відповіді для визначення загального ефекту лікування та

включені терміни для групи лікування (актовегін або плацебо), базового лікування інсуліном, країни, NIS-LL та TSS. Примітно, що лікування інсуліном (так чи ні) було включено у всі моделі, оскільки це було фактором розшарування при рандомізації.

Потім ефекти серії базових коваріатів досліджувались за допомогою окремих моделей логістичної регресії: VPT (> 16 футів/30 кг/м2); базовий рівень фізичного здоров’я SF-36; базовий рівень психічного здоров'я SF-36; час з моменту діагностики діабету (років); час з моменту діагностики DSPN (років); HbA1c (%), глюкоза в плазмі натще (ммоль/л), супутнє захворювання: ретинопатія (так/ні), гіпертонія (так/ні), серцево-судинні захворювання (так/ні); та супутні ліки: статини (так/ні), блокатори рецепторів ангіотензину (ARB)/інгібітори конвертуючого ферменту ангіотензину (ACEI) (так/ні), антигіпертензивні препарати (так/ні), анальгетики/НПЗЗ (так/ні). Кожен базовий коваріат додавали до першої моделі окремо. Окремі моделі використовувались для оцінки основних ефектів, зокрема прогнозуючого ефекту кожного базового коваріату на відповідь. Нарешті, лікування базовою коваріатною взаємодією було додано до кожної з основних моделей ефектів. Термін взаємодії тестували як на рівні 5%, так і на 10% значущості, і там, де значущі, ефекти лікування оцінювали в межах рівня коваріатів в рамках тієї ж моделі.

Основні ефекти повідомлялись із використанням коефіцієнтів шансів (OR) відповіді з 95% довірчими інтервалами (CI) та р-значеннями. Що стосується умов взаємодії, повідомляється значення р. Також повідомлялося про ОР із 95% ДІ для значного лікування за базовими коваріантними взаємодіями. Усі аналізи мали дослідницький характер, і корекція кратності не проводилась. Використовуваним програмним забезпеченням для статистичного аналізу була SAS версії 9.2 від SAS Institute Inc., Кері, штат Північна Кароліна, США.

Цей аналіз базувався на 567 спочатку рандомізованих учасниках, які отримували актовегін (n = 281) або плацебо (n = 286), див. Додаток Таблиця А. Кількість пацієнтів у двох групах лікування з кожної з трьох країн, які брали участь у дослідженні, наведено в таблиці 1. Відсоток пацієнтів, які приймали супутні ліки на початковому рівні, був високим (99%). Застосування нестероїдних протизапальних препаратів (НПЗЗ) та статинів на початковому рівні було однаково низьким в обох групах лікування.

3.1. Логістичний регресійний аналіз

Початкова модель логістичної регресії включала такі змінні: лікування, вживання інсуліну, країна, базовий рівень NIS-LL та базовий бал TSS (лише для визначення базового рівня NIS-LL та TSS)

Демографічні та вихідні параметри ліків пацієнтів із популяції ІТТ на вихідному рівні.

Параметр Актовегін Плацебо Всього

(N = 281) (N = 286) (N = 567)

Казахстан 28 10,0 30 10,5 58 10,2

Росія 110 39,1 110 38,5 220 38,8

Україна 143 50,9 146 51,0 289 51,0

Супутні ліки на вихідному рівні

Усі супутні ліки 277 98,6 286 100 563 99,3

Статини 6 2,1 4 1,4 10 1,8

Знеболюючі засоби/НПЗЗ 2 0,7 2 0,7 4 0,7

Усі антигіпертензивні ліки 49 17,4 39 13,6 88 15,5

ARB/ACEI 46 16,4 52 18,2 98 17,3

БРА: блокатори рецепторів ангіотензину; ІАПФ: інгібітори ангіотензиноген-перетворюючого ферменту; НПЗЗ: нестероїдні протизапальні препарати; ITT: намір лікувати.

СТАТТЯ В ПРЕСІ

Д. Циглер та співавт./Журнал діабету та його ускладнень xxx (2017) xxx-xxx 3

Логістичний регресійний аналіз відповіді через 6 місяців (популяція з наміром лікувати (ITT)).

Відповідь NIS-LL + TSS Відповідь NIS-LL

Коефіцієнт шансів1 [95% ДІ] p-значення Коефіцієнт шансів1 [95% ДІ] p-значення

Лікування (актовегін/плацебо) 1,73 [1,21,2,48] 0,003 1,94 [1,33,2,84] 0,0006

Прошарок для лікування інсуліном (так/ні) 0,92 Т [0,64,1,33] 0,66 1,20 Т [0,81,1,76] 0,37

Базовий рівень NIS-LL 1,09 [1,06,1,14] 16 футів/2 рази на місяць), пацієнти з підвищеним базовим показником фізичного здоров’я SF-36, пацієнти з ретинопатією на початковому рівні, пацієнти із серцево-судинними захворюваннями на початковому рівні та пацієнти, які приймали статини в порівняно з пацієнтами без цих базових коефіцієнтів. Примітно, що лише невелика кількість пацієнтів отримувала статини (1,8% пацієнтів; 6 пацієнтів, які отримували актовегін, і 4 пацієнти, які отримували плацебо), що може пояснити великий довірчий інтервал відношення шансів.

Значний (р 50% прийнято перекладати в a

суттєва ("значно покращена") реакція на лікування, 12 тоді як поліпшення рівня NIS-LL на> 2 бали, як правило, погоджується представляти клінічно значущу зміну невропатичних ознак. 13, 40, 42 Клінічне значення ефекту лікування актовегіном оцінювали використовуючи два різних визначення відповідача. Оскільки шанси відповіді були значно вищими при застосуванні актовегіну порівняно з плацебо після 6 місяців лікування (73% та 94% вищі для NIS-LL та TSS, а також визначення NIS-LL, відповідно), ми впевнені, що актовегін мав клінічно значущий вплив на основні невропатичні симптоми та/або порушення у цій великій когорті пацієнтів із DSPN.

Базовий рівень SF-36, психічне здоров'я 1,01 [0,99,1,03] 0,179 0,63 1,02 [1,00,1.03] 0,097 0,767

Тривалість DM (років) 0,99 [0,96,1,02] 0,525 0,904 1,00 [0,96,1,04] 0,958 0,229

Тривалість DPN (роки) 0,98 [0,91,1.06] 0,641 0,319 0,94 [0,87,1,02] 0,113 0,461

HbA1c (%) 0,93 [0,82,1.07] 0,309 0,815 1,02 [0,89,1,17] 0,783 0,296

Базова глюкоза натще (ммоль/л) 0,97 [0,89,1,05] 0,457 0,283 0,97 [0,88,1,06] 0,471 0,721

Супутнє захворювання на вихідному рівні:

Ретинопатія (так/ні) 1,63 [1,09, 2,45] 0,017 0,492 2,09 [1,36, 3,21] 2 бали протягом 4 років. 13,30 Наш пост-hoc аналіз, а також клінічне випробування, про яке повідомили Marchettini et al., 21 оцінено лікування значно меншою тривалістю (6 місяців та 8 тижнів відповідно), що може бути можливою причиною відсутності спостережуваних прогностичних змінних. Іншою можливою причиною відсутності взаємодії вихідних коваріатів з лікуванням актовегіном у нашому дослідженні є те, що статистичний метод та аналіз відрізнялися від дослідження NATHAN-1 з альфа-ліпоєвою кислотою. 40,41 Інші базові предиктори відповіді показали клінічно значуща відповідь незалежно від лікування, включаючи ВПТ, вік, вживання алкоголю, фізичне здоров’я SF-36, супутню ретинопатію та серцево-судинні захворювання та статини.

Це дослідження має кілька обмежень: (1) цей пост-хок-аналіз досліджував базові коваріати як можливі фактори прогнозування, а не надавав інформацію про їх причинний ефект; (2) кількість суб'єктів, які отримували статини, була невеликою; (3) досить мала кількість пацієнтів, які приймали анальгетики/НПЗЗ, не дозволяла проводити статистичний аналіз; та (4) хоча ретинопатія на початковому рівні була визначена як значущий предиктор реакції на лікування, офтальмологічна верифікація не проводилась. Незважаючи на обмеження, властиві цьому типу дослідницького аналізу, ми впевнені, що наші результати відносно надійні, враховуючи, що це було одне з найбільших клінічних випробувань, коли-небудь проведених у DSPN (https://clinicaltrials.gov).

На закінчення результати цього пост-хок-аналізу дають докази того, що покращення невропатичних симптомів та/або порушення, яке спостерігається при 6-місячному лікуванні актовегіном у хворих на цукровий діабет 2 типу із симптоматичним DSPN, як було опубліковано раніше, має клінічне значення. Цей аналіз також виходить за рамки цих попередніх висновків, надаючи подальше розуміння профілю пацієнтів, які найбільше виграють від лікування DSPN. Пацієнти, які вживають алкоголь, та ті, хто має низький рівень TSS, високий рівень NIS-LL, високий рівень VPT, високий рівень SF-36, ретинопатію та серцево-судинні захворювання.

краще незалежно від лікування. Незважаючи на те, що пацієнти, які приймали антигіпертензивні препарати на початковому етапі, продемонстрували знижену реакцію на лікування, зв’язок між антигіпертензивними препаратами, зокрема БРА та АПФ, вимагає подальшого дослідження. Крім того, той факт, що ніяких додаткових базових предикторів відповіді на лікування актовегіном не вдалося ідентифікувати, свідчить про те, що цей засіб може бути відповідною терапією для більшості пацієнтів із симптоматичним DSPN.

Це дослідження було підтримане Takeda. Д.З. є консультантом компанії "Такеда" і отримує гонорари за мовленнєву діяльність від компанії "Такеда". S.E. є працівником Takeda. І.Г. брав участь у спонсорованих клінічних дослідженнях та отримував гонорари як спікер від Takeda. Б.М. отримав гонорари за лекції від "Такеди". Н.П. отримав гонорари в якості доповідача від Takeda. І.С. отримав плату за це навчання та гонорари за спікерську діяльність від Takeda.

Клара Белзар (доктор філософії) та XLR8 Health Ltd., Великобританія, надали медичну допомогу в написанні цього рукопису. Найджел Брейшоу надав статистичну підтримку.

Додаток А. Додаткові дані

Додаткові дані до цієї статті можна знайти в Інтернеті за адресою http: // dx. doi.org/10.1016/j.jdiacomp.2017.03.012.

СТАТТЯ В ПРЕСІ

Д. Циглер та співавт./Journal of Diabetes and ¡ts Complications xxx (2017) xxx-xxx

а) NIS-LL та TSS

Алкоголь (так/ні)

SF-36, фізичне здоров'я

- Серцево-судинні захворювання (так/ні)

Використання інгібіторів АРБ/АПФ (так/ні)

Вживання антигіпертензивних ліків (так/ні)

Базовий VPT (> = 16 обох футів/-16 обох футів /