Харчове насіння льону модулює профіль miRNA в опромінених та неопромінених мишачих легенях

Новий механізм радіозахисту тканин лляним насінням

Науково-дослідна робота

Повна стаття
Цифри та дані
Список літератури
Цитати
Метрики
Передруки та дозволи
PDF

Анотація

Дієтичне лляне насіння (ФС) виявляє антиоксидантні та протизапальні властивості на доклінічних моделях захворювання легенів, включаючи радіаційно-індуковану пневмонопатію, проте механізми радіозахисту легенів до кінця не вивчені. МікроРНК (miРНК) - це короткі олігонуклеотиди, які діють як важливі регулятори посттранскрипції різних мереж, включаючи мережі запальної реакції. Повідомлялося про відповіді профілів miRNA на дієту та радіаційне опромінення, але потенційний внесок miRNA у радіозахист, пов’язаний з дієтою, ніколи не перевірявся.

У цьому дослідному пілотному дослідженні мишей годували 10% ФС або 0% ФС ізокалорійною контрольною дієтою і піддавали однофракційній грудній рентгенологічній обробці 13,5 Гр (XRT). РНК легенів екстрагували через 48 годин після XRT та малі РНК, профільовані OpenArray.

FS суттєво модулює експресію множинних міРНК, включаючи 7 с P 1, 2 Клінічно значуща радіаційна травма легенів зустрічається у 30% пацієнтів, опромінених раком легенів 3, та 10–15% інших хворих на грудну онкологію. 4 Більша частина пацієнтів має субклінічні побічні ефекти від опромінення легенів, які можна виявити за допомогою візуалізації та/або фізіологічних досліджень. 5 Високореактивні форми кисню (АФК) та активні форми азоту (РНС) у великих кількостях індукуються променевою терапією (XRT) і причетні до цієї форми пошкодження легенів. 6

В даний час не відомо жодної ефективної фармакологічної терапії для профілактики гострої або хронічної променевої пневмонопатії. На сьогодні єдиним способом уникнути небезпечної для життя променевої пневмонопатії є модифікація техніки опромінення, щоб мінімізувати обсяг нормальної легені, що отримує значну дозу опромінення. Таким чином, безпечний та ефективний біологічний радіопротектор буде надзвичайно корисним. Доклінічні дані свідчать про те, що молекули антиоксидантів та/або ферменти можуть забезпечити захист легенів. 7 - 9 Наша група показала, що системне введення кон'югованих з поліетиленгліколем ферментів-антиоксидантів під час XRT змінює кілька ранніх біомаркерів ураження легенів, зменшує апоптоз та покращує пізній фіброз легенів на мишачій моделі. 10 Хоча підбадьорюючий, цей потенційний терапевтичний засіб далекий від клінічних випробувань на людях, тому необхідний безпечний, більш доступний радіопротектор.

Наша група визначила дієтичне лляне насіння (ФС) як потенційний радіопротектор проти радіаційно-індукованої травми легенів на мишачій моделі грудної рентгенографії. FS - це нетоксичне цільне зерно, що складається з високих концентрацій омега-3 жирних кислот та лігнанів. Хоча жирні кислоти омега-3 зменшують запалення, лігнани мають потужні антиоксидантні властивості. Зокрема, диглюкозид секоізоларіцирезинолу (SDG) є найпоширенішим лігнаном, що присутній у ФС, і in vitro було показано, що він має прямі властивості знешкодження гідроксильних радикалів та інгібує перекисне окислення ліпідів 11 - 13, як нещодавно підтвердила наша група в контексті окислювального ураження легенів. 14, 15 Ми підтвердили клітинну та тканинну захисну дію попередника лігнану SDG на скасування радіаційно-індукованої генерації АФК in vitro. Крім того, ми надали докази радіозахисту ФС та дієтичних препаратів СДГ. Важливо, що як препарати FS, так і SDG захищали нормальне пошкодження тканин від опромінення та запалення, не зменшуючи реакцію пухлини легенів на XRT за допомогою ортотопічної моделі.

У цьому пілотному дослідженні ми дослідили ще один потенційний механізм індукованої ФС радіозахисту, дослідивши модуляцію мікроРНК (miРНК) в легенях у відповідь на дієту ФС та опромінення. miРНК - це короткі (приблизно 22 нуклеотиди) молекули РНК, які сприяють посттранскрипційній регуляції генів. Як біомаркери, мікроРНК мають величезні клінічні перспективи як діагностика, прогнозування та прогнозування відповіді на терапію. Нормальний профіль мікроРНК даного типу клітин або тканин часто нерегульований при раку та у відповідь на запалення. Окрім ефектів «сторонніх спостерігачів», міРНК також можуть бути безпосередньо залучені до патогенезу і, отже, представляють цілі молекулярної терапії: стратегії посилення експресії, які замінюють відсутню мікроРНК або антагомірові підходи, що блокують дії конкретної мікроРНК. Останній виявився успішним, наприклад, у дослідженні фази 2 Miraversen, антисмислового інгібітора збагаченого печінкою miR-122, який функціонує в циклі реплікації вірусу гепатиту C. Здатність модулювати ендогенні мікроРНК за допомогою дієтичних втручань буде новим та захоплюючим терапевтичним варіантом.

Результати

У цьому пілотному дослідженні ми попередньо годували мишей 10% дієтою ФС порівняно з ізокалорійним контролем протягом 3 тижнів перед одноразовим опроміненням грудної клітки 16, 17 та оцінювали легеневі тканини через 48 годин після експозиції (рис. 1). Час після радіаційного опромінення базувався на попередніх дослідженнях, де ми визначили, що гострі гени з реакцією на пошкодження регулюються в тканинах легенів і анулюються дієтою ФС. 18 Дозу ФС та тривалість попереднього вигодовування було обрано на основі кінетики експресії антиоксидантних та цитопротекторних генів 15, яку ми визначили для збільшення контролю та досягнення плато на 2–3 тижні під час дієти. Було проведено порівняння між опроміненими та неопроміненими тканинами легенів льонових або контрольних мишей, що харчуються дієтою, щодо їхнього профілю міРНК.