Побічні ефекти рисперидону у дітей з розладами спектра аутизму в клінічній клініці натуралістів у лікарні Сірірадж, Таїланд

1 кафедра педіатрії, лікарняний лікарня Сірірадж, університет Махідол, 2 Prannok Road, Бангкок 10700, Таїланд

Анотація

Проведено поперечне дослідження для оцінки побічних ефектів, пов’язаних з рисперидоном, у 45 дітей із розладами аутистичного спектру (РАС) у віці 2–15 років, які проходили лікування в лікарні Сірірадж, Таїланд, між 2006 і 2007 роками. Побічні ефекти були оцінюється шляхом співбесіди з батьками, використання напівструктурної анкети та огляду медичних карт. Середній ± вік SD у дітей на початку прийому рисперидону становив

років. Середнє значення ± SD SD дози рисперидону становило

мг/день, а середня ± SD тривалість лікування становила

місяців. Побічні ефекти були зареєстровані у 39 дітей (86,7%). Загальні побічні ефекти включали підвищення апетиту, сонливість та ринорею, і більшість побічних ефектів були терпимими. У цьому дослідженні не виявлено пізньої дискінезії та інших серйозних побічних явищ. Середнє значення ± приріст ваги у дитини становив кг/рік, що перевищувало норми розвитку. Результати цього дослідження свідчать про те, що лікування рисперидоном у дітей з РАС пов’язане з частими м’якими та переносимими несприятливими ефектами. Однак надмірне збільшення ваги може виявитись негативним побічним ефектом, і моніторинг ваги є обов’язковим при призначенні рисперидону.

1. Вступ

Розлади аутистичного спектра (АСЗ) - це група нервово-психічних станів, що характеризуються порушенням соціальної взаємодії та спілкування, поряд із обмеженою або стереотипною поведінкою [1]. До цієї групи розладів належать аутичний розлад, розлад Аспергера та поширені розлади розвитку, не зазначені іншим чином. Окрім основних симптомів, діти з РАС можуть виявляти інші поведінкові симптоми, такі як дратівливість, гіперактивність та агресивність, що ще більше погіршить розвиток та соціальне функціонування дитини [2]. Хоча освітні та поведінкові втручання є ключовими компонентами лікування дітей з РАС, лікування ліками може бути додатковою стратегією лікування порушень поведінкових симптомів [3]. Серед варіантів ліків рисперидон найчастіше використовується для лікування серйозних проблем поведінки у дітей з аутизмом [4]. Він також був затверджений у Таїланді для лікування проблем поведінки, пов’язаних з аутичним розладом у дітей віком від 5 років.

Ряд відкритих досліджень [5–8] та подвійних сліпих рандомізованих плацебо-контрольованих досліджень (РКИ) [9, 10] показали, що рисперидон був ефективним у лікуванні поведінкових симптомів і добре переносимий у дітей з РАС. У двох великих 8-тижневих РКИ дослідницьких підрозділів з питань дитячої психофармакології (RUPP) Мережа аутизму (

, у віці 5–17 років) [9] та Ши та ін. (у віці 5–13 років) [10] було виявлено, що рисперидон ефективний у зменшенні дратівливості та пов’язаний лише з легкими та помірними побічними ефектами. Описовий аналіз пулу двох РКД, про який повідомляється в інформації про призначення рисперидону, показав, що найпоширенішими побічними ефектами рисперидону були сонливість (67%), підвищений апетит (49%), втома (42%), інфекція верхніх дихальних шляхів (34 %), збільшення слини (22%), запор (21%), сухість у роті (13%), тремор (12%) та дистонія (12%) [11]. В обох дослідженнях середній приріст ваги у групі рисперидону становив 2,7 кг за період дослідження, який тривав 8 тижнів, що було більше, ніж у групі плацебо, і перевищував норми, що очікуються у розвитку.

Хоча наявні дані продемонстрували безпеку короткочасного лікування рисперидоном у дітей з РАС, довгострокові дані про безпеку обмежені. Завданням цього дослідження було оцінити побічні ефекти рисперидону у дітей із РАС, які тривалий час отримували цей препарат у клініці натуралістичного лікування в лікарні Сірірадж, Таїланд.

2. Матеріал і метод

2.1. Дизайн дослідження та населення

Це було поперечне дослідження, проведене протягом 2006-2007 років у лікарні Сірірадж, Університет Махідол, яка є однією з навчальних лікарень у Бангкоку, Таїланд. Отримано схвалення Етичного комітету лікарні Сірірадж (Si 005/2550). Обстежуваними були всі діти з РАС у віці 2–15 років, які отримували лікування в дитячій психіатричній клініці протягом досліджуваного періоду, і їм в певні моменти часу призначали рисперидон. Діагнози ASD були встановлені відповідно до діагностичних критеріїв DSM-IV. Діти, які страждають судомними порушеннями нападів або іншими хронічними захворюваннями, що потребують лікування ліками, були виключені з дослідження. Опитували батьків, з яких дали згоду, за допомогою напівструктурованого опитувальника, який запитував, чи не мав дитина коли-небудь побічних ефектів рисперидону з моменту початку прийому ліків. Співбесіди відбувались під час регулярних відвідувань дитини у клініці. Демографічні та клінічні дані дитини, включаючи вагу, лабораторні результати, документацію про несприятливі наслідки та обстеження ненормальних рухів, були отримані з огляду медичної карти.

2.2. Анкета

Анкета для оцінки побічних ефектів рисперидону була розроблена дослідниками. Він складається з питань, що вимагають від батьків перевірити, чи не переживала дитина якоїсь із перелічених 15 загальних побічних явищ чи будь-яких інших симптомів, які вважаються несприятливими ефектами рисперидону в будь-який момент часу з моменту початку прийому препарату. Перелік найпоширеніших побічних явищ був складений на основі побічних ефектів рисперидону, про які повідомлялося в дослідженнях RTC [9, 10] та інформації про призначення рисперидону [11]. Батьків також запитали про дії, вжиті щодо кожного зареєстрованого побічного ефекту, тобто продовження, зменшення дози або припинення прийому препарату.

2.3. Статистичний аналіз

Описова статистика була розрахована для частоти, середнього та стандартного відхилення демографічних даних та повідомлених побічних ефектів. Були визначені асоціації кожного побічного ефекту та клінічних змінних. Статистичний аналіз проводили з використанням статистичного програмного пакету SPSS 16 (SPSS Inc., Чикаго, Іллінойс).

3. Результати

Протягом досліджуваного періоду було обстежено всіх 46 дітей у віці 2–15 років з РАС, які проходили лікування в дитячій психіатрії та коли-небудь отримували рисперидон; та завербовано 45 дітей. Одну дитину виключили з-за постійного судомного розладу, який лікувався протиепілептичними препаратами. У сорока дітей діагностували аутичний розлад, а у 5 дітей - PDD-NOS. Характеристики дітей були описані в таблиці 1. Більше трьох чвертей дітей були чоловіками. Середній вік ± SD при введенні рисперидону становив роки. Середня доза SD рисперидону становила мг/добу в діапазоні від 0,25 до 4 мг/добу. Середня тривалість СД лікування рисперидоном становила місяці, від 1 місяця до 12 років. Показанням для призначення рисперидону була гіперактивність та агресивність у більшості дітей. Рисперидон був єдиним препаратом, призначеним у 68,9%, і його одночасно вводили з метилфенідатом у 31,1% дітей. У дітей, які приймали обидва ліки, середня доза SD метилфенідату становила мг/добу.

Побічні ефекти рисперидону були зареєстровані у 39 (86,7%) дітей. Трьома найпоширенішими побічними ефектами були підвищений апетит (57,8%), сонливість (22,2%) та ринорея (11,1%) (таблиця 2). Ці побічні ефекти були терпимими, і зменшення дози або припинення прийому препарату у більшості дітей не вимагалося. Прийом рисперидону припинено у 5 дітей через дратівливість у однієї дитини та внаслідок поліпшення симптомів у 4 дітей. Огляд медичної картки не виявив випадків пізньої або абстинентної дискінезії, симптомів, що вказують на гіперпролактинемію, або будь-яких інших побічних явищ, що вимагають лабораторного дослідження або терапевтичного втручання. Повні дані про вагу були доступні у 42 дітей. Серед них середній приріст ваги SD становив кг/рік.

Були оцінені зв'язки кожного з побічних ефектів із статтю та віком дитини, дозою рисперидону, тривалістю лікування та одночасним введенням метилфенідату. Результати не виявляють кореляції між жодною з цих пар (дані не наведені).

4. Обговорення

У цьому дослідженні вивчалася поява несприятливих ефектів рисперидону у дітей з РАС в клінічних умовах, що базуються на натуралістичному університеті. Ми виявили, що побічні ефекти рисперидону були зареєстровані у більшості або більше ніж у 85% дітей. Серйозних побічних ефектів, включаючи пізню дискінезію, у цьому дослідженні не виявлено, і прийом ліків був припинений лише у одного пацієнта через дратівливість. Однак ми виявили надмірне збільшення ваги, що є негативним наслідком для цієї популяції.

Побічні ефекти, про які повідомлялось у цьому дослідженні, були слабкої інтенсивності та допустимими, як і у двох плацебо-контрольованих дослідженнях рисперидону [9, 10]. Доза рисперидону, використана в цьому дослідженні в середньому, становила 0,94 мг/добу, була трохи нижчою, ніж у групі RUPP (1,8 мг/добу) [9] та Shea et al. (1,17 мг/добу) [10]. Результати цього дослідження додають доказів того, що при відносно низькому діапазоні доз лікування рисперидоном у дітей з РАС пов’язане з частими легкими побічними ефектами.

У цьому дослідженні ми не виявили кореляції між виникненням кожного з побічних ефектів та статтю та віком дитини. На відміну від того, що ми очікували, побічні ефекти не корелювали з дозою рисперидону. Це могло бути пов’язано з тим, що доза ліків, що використовувались у цьому дослідженні, знаходилась у досить низькому та вузькому діапазоні. Ми не виявили відмінностей щодо побічних ефектів у дітей, які отримували лише рисперидон, та тих, хто отримував рисперидон та метилфенідат. Цей висновок подібний до дослідження Амана та співавт. що метилфенідат при регулярному терапевтичному дозуванні не впливає на появу несприятливих ефектів рисперидону [12].

Хоча ймовірність розвитку пізньої дискінезії при лікуванні рисперидоном нижча, ніж у типових антипсихотичних препаратів, цей стан залишається одним із серйозних побічних ефектів, особливо при тривалому лікуванні. Хоча пізньої дискінезії не було виявлено в жодному з попередніх досліджень рисперидону [9, 10], існували повідомлення про випадки захворювання на дитину з аутичним розладом, у якої розвинулася пізня дискінезія після прийому рисперидону протягом 23 місяців у кінцевій дозі 3 мг/добу [ 13]. У цьому дослідженні, із середнім періодом лікування приблизно 3 роки, пізньої дискінезії не виявлено. Це може бути пов'язано з тим, що доза рисперидону в цьому дослідженні знаходилась у низькому діапазоні. Отже, не можна виключати ризик пізньої дискінезії, пов’язаний із більшим діапазоном доз.

Подібно до інших досліджень [9, 10], ми виявили, що збільшення ваги стосується несприятливих ефектів, пов’язаних із лікуванням рисперидоном. Середній приріст ваги у нашому дослідженні становив 4,18 кг/рік, що перевищувало норми розвитку. Оскільки надмірне збільшення ваги пов’язане з низкою медичних ускладнень, наприклад, цукровим діабетом, гіперліпідемією та гіпертонією [14], цей побічний ефект слід завжди обговорювати з батьками, і при призначенні рисперидону необхідний регулярний контроль ваги.

Існують певні обмеження щодо вивчення. По-перше, метод прохання батьків згадати, чи колись дитина відчувала негативні наслідки, може бути предметом відхилення. По-друге, ми не проводили лабораторне дослідження у кожної дитини; дані про субклінічні побічні ефекти рисперидону з боку метаболізму не можна отримати з цього дослідження. По-третє, не було контрольної групи для порівняння.

5. Висновок

Ми продемонстрували, що в цій натуралістичній клінічній обстановці лікування рисперидоном у середньому трирічному періоді у дітей з РАС було пов'язано з частими легкими побічними ефектами. При порівняно низькому діапазоні доз, використаному в цьому дослідженні, пізньої дискінезії не виявлено. Однак ми виявили, що надмірне збільшення ваги є негативним наслідком. Лікарі, які призначають рисперидон дітям з РАС, повинні обговорити з батьками можливість розвитку побічних ефектів та уважно стежити за клінічним статусом дитини.

Абревіатура

Конфлікт інтересів

Автори заявляють, що не існує конфлікту інтересів щодо публікації цієї статті.

Подяка

Автори хочуть висловити подяку дітям та їхнім батькам, які брали участь у цьому дослідженні, а також подякувати працівникам відділу дитячої психіатрії відділення педіатрії лікарні Сірірадж за сприяння процесу дослідження. Це дослідження було підтримано без фінансування Департаментом педіатрії лікарні Сірірадж Університету Махідол.

Список літератури

Ф. Р. Волкмар, К. Лорд, А. Бейлі, Р. Т. Шульц і А. Клін, “Аутизм та всеохоплюючі порушення розвитку” Журнал дитячої психології та психіатрії та суміжних дисциплін, вип. 45, ні. 1, с. 135–170, 2004. Переглянути на: Сайт видавця | Google Scholar
Г. Каплан та Дж. Т. Мак-Кракен, “Психофармакологія розладів спектру аутизму”, Дитячі клініки Північної Америки, вип. 59, ні. 1, с. 175–187, 2012. Переглянути на: Сайт видавця | Google Scholar
Д. Дж. Позі та К. Дж. Макдугл, “Фармакотерапевтичне лікування аутизму”, Думка експерта з питань фармакотерапії, вип. 2, № 4, с. 587–600, 2001. Переглянути на: Сайт видавця | Google Scholar
А. Назер, “Психофармакологія розладів аутистичного спектра у дітей та підлітків”, Дитячі клініки Північної Америки, вип. 58, ні. 1, с. 85–97, 2011. Переглянути на: Сайт видавця | Google Scholar
Р. Ніколсон, Г. Авад та Л. Сломан, “Відкрите випробування рисперидону у дітей молодшого аутизму”, Журнал Американської академії дитячої та підліткової психіатрії, вип. 37, ні. 4, с. 372–376, 1998. Перегляд за адресою: Google Scholar
Ф. Верчелліно, Е. Занотто, Г. Равера та Е. Венеселлі, “Відкрите лікування рисперидоном 6 дітей та підлітків з аутизмом”, Канадський журнал психіатрії, вип. 46, No 6, с. 559–560, 2001. Перегляд за адресою: Google Scholar
Г. Масі, А. Козенца, М. Муччі та Г. де Віто, “Монотерапія рісперидоном у дітей дошкільного віку з поширеними порушеннями розвитку” Журнал дитячої неврології, вип. 16, № 6, с. 395–400, 2001. Перегляд за адресою: Google Scholar
В. Бун-Ясідхі, Ч. Суванваттана, Дж. Таругса та Л. Сойзінг, "Рісперидон у лікуванні аутичних дітей з Тайланду у віці до 4 років" Журнал Медичної асоціації Таїланду, вип. 85, додаток 2, стор. S784 – S789, 2002. Перегляд за адресою: Google Scholar
J. T. McCracken, J. McGough, B. Shah et al., "Рісперидон у дітей з аутизмом та серйозними поведінковими проблемами" The New England Journal of Medicine, вип. 347, ні. 5, с. 314–321, 2002. Переглянути на: Сайт видавця | Google Scholar
С. Ши, А. Тургай, А. Керролл та ін., "Рісперидон у лікуванні деструктивних симптомів поведінки у дітей з аутизмом та іншими поширеними порушеннями розвитку" Педіатрія, вип. 114, ні. 5, с. E634 – e641, 2004. Переглянути на: Сайт видавця | Google Scholar
“Риспердал (рисперидон): інформація про призначення США”, 2009, http://www.risperdal.com/risperdal/shared/pi/risperdal.pdf. Переглянути за адресою: Google Scholar
M. G. Aman, L. E. Arnold, C. J. McDougle et al., "Гостра та довгострокова безпека та переносимість рисперидону у дітей з аутизмом", Журнал дитячої та підліткової психофармакології, вип. 15, № 6, с. 869–884, 2005. Переглянути на: Сайт видавця | Google Scholar
Х. Квон, "Запізніла дискінезія у пацієнта з аутизмом, який отримував рисперидон", Американський журнал психіатрії, вип. 161, ні. 4, с. 757–758, 2004. Перегляд за адресою: Google Scholar
В. Дж. Федорович та Е. Фомбонне, “Побічні ефекти метаболічних атипових антипсихотиків у дітей: огляд літератури”, Журнал психофармакології, вип. 19, № 5, с. 533–550, 2005. Переглянути на: Сайт видавця | Google Scholar