Плацентарна недостатність призводить до розвитку гіпертонії у нащадків із обмеженим ростом

Від кафедри фізіології та біофізики Центру досконалості досліджень серцево-судинно-ниркового центру Медичного центру Університету Міссісіпі, Джексон.

Ви переглядаєте останню версію цієї статті. Попередні версії:

Анотація

Обмеження надходження поживних речовин та кисню є компонентами внутрішньоутробного середовища, які обмежують ріст плода та призводять до новонароджених малого для гестаційного віку. Тваринні моделі гіпотрофії плода, викликані обмеженням харчування матері, підтримують роль програмування гіпертонії через несприятливе оточення плода. 10–12 Woods та співавт. 13 повідомляють, що обмеження білка протягом останньої третини гестації у щурів призводить до потомства зі зниженою нирковою функцією та гіпертонічною хворобою. У щурів нефрогенез відбувається протягом останньої третини гестації і триває протягом декількох днів після пологів. 14,15 Оскільки, як відомо, нирки відіграють важливу роль у довгостроковій регуляції артеріального тиску, 16 це свідчить про те, що час унутрішньоутробного ураження є критичним для розвитку гіпертонії. Таким чином, адаптація плода до обмеження кисню та поживних речовин, що відбувається у критичний період розвитку нирок плода, може призвести до довгострокових наслідків та підвищеного ризику розвитку гіпертонії.

У Сполучених Штатах більший відсоток немовлят, що належать до НВГ, народжується порівняно з показниками в інших західних країнах, причому найвищі показники ТЗТ локалізуються в південних штатах і, зокрема, серед чорношкірого населення. 17 Найвищі показники артеріальної гіпертензії також зосереджені на півдні, з більшим поширенням гіпертонії серед чорношкірих. Оскільки внутрішньоутробне обмеження росту (IUGR) у західному світі є більш імовірним результатом порушення матково-плацентарної перфузії, а не недоїдання матері, 19 ми використали модель in vivo плацентарної недостатності, розпочатої в кінці вагітності у щурів, щоб вивчити зворотну залежність між ЛБВ та гіпертонією. Зокрема, хронічне зменшення матково-плацентарної перфузії у вагітної щури, викликане розміщенням срібного затиску навколо аорти під нирковими артеріями на початку пізньої гестації, призвело до зменшення перфузії матки на 35% до 45% 20 та IUGR з народженням на термін. Таким чином, метою цього дослідження було визначити, чи хронічне зменшення перфузії матки, розпочате в останній третині гестації у вагітної щури Спрег-Доулі, було пов’язане з нащадками з обмеженим ростом, які схильні до гіпертонії.

Методи

Тварини

Усі експериментальні процедури, проведені в цьому дослідженні, відповідали вимогам Національних інститутів охорони здоров’я щодо використання та догляду за тваринами, схвалених усіма протоколами Комітетом з догляду та використання тварин при Медичному центрі Університету Міссісіпі. Самки щурів Sprague-Dawley, які були приурочені до вагітності, були придбані у Harlan Sprague-Dawley Inc (штат Індіанаполіс, штат Індіана) і розміщені 1 у клітці в кімнаті з контрольованою температурою (23 ° C) з 12-годинним/12-годинним освітленням/темрявою кругообіг з наявністю їжі та води за бажанням.

Знижена перфузія матки у вагітних щурів

Раніше Едер та Макдональд 21 повідомляли, що розміщення срібного затиску навколо аорти під нирковими артеріями під час вагітності серед вагітності та вагітних щурів призводить до зниження перфузії матки на 35-45%. Модифікація цієї моделі, як описано раніше, була використана для індукування IUGR. 20 Коротко кажучи, на 14 день гестації щурів знеболювали 2% ізофлураном (WA Butler Co), доставленим анестезіологічним апаратом (випарник для анестетиків Форана, медичні товари штату Огайо). Навколо ізольованої черевної аорти над роздвоєнням клубової кістки був розміщений срібний затиск (0,203 мм ID), а додаткові затиски розміщені як на правій, так і на лівій гілках маткових артерій (0,100 мм ID). IUGR не був присутній у штучних контрольних вагітних щурів.

Вимірювання ниркової гемодинаміки та артеріального тиску у свідомих щурів

Коротше кажучи, всі щури, яким проводили хірургічні процедури, знеболювали 2% ізофлураном, як описано вище, і хірургічно інструментували катетерами у стегновій вені, сонній артерії та сечовому міхурі, як описано раніше. 22 Вимірювання функції нирок та MAP проводили у свідомих хронічно інструментованих щурів, як описано раніше. 22 Коротко кажучи, ШКФ та ERPF були розраховані на основі радіоактивності Glofil [125 I] (йоталамат натрію, Questcor Pharmaceuticals) та концентрації пара-аміногіпурата відповідно у плазмі та сечі. Після завершення визначення MAP реєстрували загальну вагу тіла та органу (нирок, мозку, печінки та серця).

Статистичний аналіз

GB-STAT, версія 6.5, використовувався для всього статистичного аналізу. Усі дані виражаються як середнє значення ± SEM. Порівняння контрольного потомства з IUGR аналізували за допомогою факторіального ANOVA з подальшим тестом Шеффе. Значення P

Фігура 1. Вимірювання маси тіла при народженні на щурячій моделі IUGR, індукованої зменшеною перфузією матки. Дані наведені для IUGR проти контрольного потомства, у поєднанні як для чоловіків, так і для жінок. *P

Малюнок 2. Прогресування росту у моделі щурів IUGR, індукованої зменшеною перфузією матки. Наведені дані для IUGR проти контрольного потомства, поєднаного як для чоловіків, так і для жінок, у віці 12 тижнів. Усі дані є середніми ± SEM.

Вплив IUGR на MAP

Ще у віці 4 тижнів у нащадків із обмеженим ростом було помітно значне підвищення артеріального тиску порівняно з контролем (113 ± 3 проти 98 ± 2 мм рт., P

Малюнок 3. Вимірювання MAP у моделі щурів на IUGR, індукованої зменшеною перфузією матки. Наведені дані стосуються IUGR як для чоловіків, так і для жінок проти контрольного потомства у віці 4, 8 та 12 тижнів. *P

Вплив IUGR на масу тіла

У віці 4 тижнів помітне підвищення артеріального тиску асоціювалося зі значним зниженням маси тіла обох чоловіків (65 ± 2 проти 87 ± 7 г, P −1 · g −1 нирка) значно відрізнялися у віці 8 тижнів у нащадків із обмеженим ростом у порівнянні з контролем відповідно. ERPF (12,1 ± 1,8 проти 10,3 ± 1,5 мл/хв) та ERPF, скориговані на масу нирок (8,6 ± 1,4 проти 8,1 ± 1,8 мл · хв −1 · g −1 нирки), також не зазнали суттєвих змін (IUGR проти контролю відповідно) . У віці 12 тижнів ані ШКФ (2,3 ± 0,3 проти 2,2 ± 0,2 мл/хв), ані ERPF (7,3 ± 1,8 проти 8,8 ± 1,9 мл/хв) не відрізнялися, навіть з урахуванням маси нирок (ШКФ: 1,7 ± 0,3 проти 1,5 ± 0,3 мл · хв -1 г · -1 нирки [рисунок 4]; ERPF: 5,3 ± 0,7 проти 6,3 ± 1,0 мл · хв -1 г · -1 нирки) для IUGR проти контролю відповідно. Крім того, RVR не зазнав суттєвих змін ні у віці 8 тижнів (19,8 ± 6,4 проти 14,9 ± 3,1 мм рт.ст.), ні у віці 12 тижнів (14,3 ± 2,4 проти 10,4 ± 1,6 мм рт. Ст.; IUGR проти контролю відповідно) (Рисунок 4 ). Двадцяти чотиригодинна екскреція натрію з сечею у гіпертонічного потомства IUGR не зазнала значних змін у порівнянні з контрольним потомством ні через 8 (1,3 ± 0,2 проти 1,2 ± 0,2 мекв/день), ні через 12 (3,8 ± 0,5 проти 2,4 ± 0,6 мекв/день) тижнів віку (IUGR проти контролю відповідно).

Малюнок 4. Вимірювання RVR та GFR з урахуванням маси нирок на моделі щурів IUGR, індукованої зменшеною перфузією матки. Наведені дані стосуються IUGR у чоловіків проти контролю чоловіків у віці 12 тижнів. Усі дані є середніми ± SEM.

Вплив IUGR на ваги органів

Обмеження росту, спричинене плацентарною недостатністю, було пов'язане зі зміною ваги органів (таблиця). У віці 4 тижнів мозок був значно меншим у чоловіків-нащадків IUGR (1,39 ± 0,02 проти 1,45 ± 0,01 г, P

Ваги органів у щурячій моделі внутрішньоутробного обмеження росту

Обговорення

Асоціації між НТМ та пізнішими захворюваннями, такими як гіпертонія, були виявлені у різних груп населення з усього світу 1,2 і не залежать від таких впливів, як ожиріння та куріння, що припускає, що підвищення артеріального тиску може бути пов'язане з порушенням росту плода. 7,8 Зростання плода, незалежно від його генетичного компонента, може бути обмежене оточенням або недоїданням плода. 8,23 Недоїдання плода або наявність поживних речовин та кисню є основним фактором, що сприяє перинатальному програмуванню гіпертонії і може бути наслідком недоїдання матері або недостатньої доставки поживних речовин до плода. Численні дослідники показали, що недоїдання матері, спричинене обмеженням білка під час гестації у щурів, призводить до гіпертонічного потомства. 10–12 Однак, оскільки сильна кореляція між гіпертонією та НЖТ виявлена у добре харчуваних популяцій, недоїдання плоду внаслідок плацентарної недостатності, а не недоїдання матері, може бути основною причиною IUGR у західному світі. 19

Недоїдання плода визначається за двома моделями обмеження росту. Пропорційне або симетричне обмеження росту, характерне для країн, що розвиваються, як правило, свідчить про недоїдання плода, яке спостерігається протягом усього періоду вагітності. Непропорційне або асиметричне обмеження росту, характерна для західного світу, свідчить про недоїдання плода, обмежене останньою третиною гестації. 9,27 У нашій моделі плацентарної недостатності характер асиметричного зростання був присутній у чоловіків, але не жінок, потомків IUGR. Зокрема, відношення маси мозку до маси тіла суттєво збільшилось через 4 тижні у нащадків IUGR чоловічої статі, підтримуючи мозкозберігаючу особливість програмування плоду. 28 Однак зменшена перфузія матки, розпочата в кінці гестації, призвела до зменшення маси нирок у віці 4 тижнів у нащадків чоловіків IUGR (P 28 Оскільки LBW пов’язаний із виникненням синдрому X, зменшення розміру печінки у віці 4 тижнів у потомства чоловіків IUGR також може сприяти розвитку гіпертонії у цих тварин. Крім того, оскільки вага мозку зменшувався як у віці 4, так і у 12 тижнів у чоловіків-потомків IUGR, обмеження внутрішньоутробного середовища в цій моделі плацентарної недостатності можуть також призвести до нейронного програмування плода, що призведе до розвитку гіпертонії. Зокрема, зміни периферичного симпатичного нервового контролю можуть призвести до порушення розвитку нирок, оскільки дані свідчать про те, що ниркові нерви відіграють важливу роль у розвитку нирок завдяки стимуляції ренін-ангіотензинової системи. 29,30 Таким чином, асиметричне обмеження росту, що виникає внаслідок обмеженого росту селективних органів в кінці гестації, внаслідок змін у надходженні поживних речовин до швидко розвиваються органів, може призвести до неправильного розвитку та подальшої гіпертензії.

Перспективи

Ця робота була підтримана грантом Американської асоціації серця 0160157B, грантами Національного інституту охорони здоров’я (NIH) HL38499 та HL51971, а також премією Національної служби досліджень NIH HL10137-01. Я вдячний Кеті Кокрелл, Крісті Стейен та Ендрю Хендону за їх чудову технічну допомогу.