Перлини та підводні камені у діагностиці целіакії у дорослих

Анотація

Резюме

Целіакія для дорослих стає все більш визнаною в Північній Америці (1), навіть у закладах первинної медичної допомоги (2). Виявлення може бути простим, але кілька підводних каменів сприяють недостатній діагностиці, а також надмірній діагностиці. Целіакія дорослих вимагає диференціації від інших порушень, деяких загальних, але не чутливих до глютену, оскільки деякі імітують її клінічний та гістологічний вигляд. Рідко целіакія може стати тугоплавкою або, з самого початку, стійкою до лікування. У цих випадках можуть розвинутися або вже присутні більш зловісні розлади, такі як лімфома.

Пацієнти, до яких звертаються, часто мають хронічну діарею більше одного місяця, при цьому негативні дослідження фекалій на бактеріальні патогени та паразитів. Медичні тексти містять алгоритми дорогих та трудомістких діагностичних тестів. Деякі з них залежать від пацієнта, вимагають хронометражу і їх важко зробити з лабораторною точністю. Часто їх можна обійти ранньою ендоскопічною біопсією тонкої кишки. Деякі можуть не мати діареї або втрати ваги. Натомість виникають дефіцит заліза або змінені хімічні показники (наприклад, низький рівень фолієвої кислоти або альбуміну в сироватці крові). Як варіант, спочатку можна діагностувати розлад, тісно пов’язаний із целіакією (наприклад, аутоімунне захворювання щитовидної залози, інсулінозалежний діабет та герпетифорний дерматит). Нарешті, позитивні скринінгові аналізи крові (наприклад, антитіла до тканинної трансглутамінази) можуть призвести до підозри на целіакію. Патологічні зміни, виявлені при целіакії, були детально детально проілюстровані в інших місцях репрезентативними мікрофотографіями (3,4).

Остаточний діагноз іноді буває важким, оскільки є багато підводних каменів. Оскільки діагноз ґрунтується на патології, клініцист може скористатися практичним досвідом навчання з інтерпретації біопсії кишечника та постійною взаємодією з експертами-патологами. Найважливішим імперативом є повідомлення клінічної проблеми патологоанатомам та подання якісних біопсій із точно вказаними місцями для оптимізації оцінки. Клінічно важливий звіт про патологію, заснований на тяжкості архітектурних порушень, може бути особливо цінним.

ЕНДОСКОПІЧНІ ЗМІНИ ПРИ ЦЕЛАЛЬНІЙ ХВОРОБІ

Ендоскопічні зміни при целіакії відображають зникнення нормальної структури слизової. Повідомляється про гладку трубчасту поверхню із «фестончастими» або «рифленими» складками (5). Подібні зміни були описані при бездротовій капсульній ендоскопії (6). Вони не є специфічними для целіакії та виникають при інших порушеннях із ураженням дванадцятипалої кишки (тобто хвороба Крона) (7,8). Хоча макроскопічні зміни можуть спрямовувати місце біопсії (7), вони можуть бути обмеженими і погано корелювати з біопсійними змінами, включаючи важкі. Досвідчені ендоскопісти підрахували, що приблизно 10% випадків діагностували через скринінг біоптатів дванадцятипалої кишки під час ендоскопічних оцінок, а не через знаходження ендоскопічних маркерів (9). І навпаки, «нормального» ендоскопічного вигляду недостатньо для виключення целіакії. Нові методи тонкої кишки можуть виявитися корисними. Капсульні дослідження можуть допомогти визначити макроскопічний ступінь захворювання, і ускладнення можуть бути краще оцінені (10,11). Двобалонна ентероскопія може стати ще більш ефективним інструментом у вибраних ситуаціях, оскільки можлива спрямована біопсія по довжині тонкої кишки (12) і можуть бути виявлені патологічні зміни, які раніше були пропущені під час капсульних досліджень (13).

Для клінічних цілей біопсії класифікували на основі ступеня порушеної архітектури, а також специфічних діагностичних ознак (3). Доступно кілька методів класифікації. Деякі (наприклад, класифікація Марша) потрапили у клінічну сферу (14), але згода між спостерігачами була зменшена (15). Багато біопсій з окремих ділянок корисні, оскільки деякі порушення виявляють лише вогнищеві зміни тонкої кишки (наприклад, хвороба Крона) (16), тоді як інші демонструють дифузні, але мінливо важкі зміни (наприклад, лямбліоз). Важливим є також відбір проб слизової оболонки з нормальним та аномальним виглядом, особливо якщо присутні ерозії або виразки, оскільки деякі мікроскопічні зміни найкраще оцінюються у менш запалених або реактивних слизових оболонках (наприклад, злоякісних лімфоїдних клітинах).

ПІДГОТОВКА І ОБРОБКА БІОПСІЙ

Ендоскопічну біопсію дванадцятипалої кишки слід інтерпретувати обережно через їх менший розмір (у порівнянні з всмоктуючими біопсіями) та їх проксимальне розташування. Для діагностичної оцінки можна отримати прийнятний біопсійний матеріал, але більші біопсії краще (17,18). Біопсії з цибулини дванадцятипалої кишки можуть мати коротші ворсинки із «псевдоскладненою» слизовою оболонкою, що перекриває залози Бруннера (тобто так званий «артефакт залози Бруннера»), але гіперплазія клітин епітеліальних крипт, характерна для целіакії дорослих, відсутня. Крім того, біопсія, що виявляє «хронічний дуоденіт» або «неспецифічне запалення» в цибулині дванадцятипалої кишки, може бути наслідком целіакії, але вони, як правило, відображають пептичну хворобу або травму, спричинену наркотиками (наприклад, нестероїдні протизапальні препарати). Справді, слід враховувати низку інших захворювань (наприклад, хвороба Крона), особливо якщо виявляються зміни в дистальній частині тонкої кишки.

Артефакти є результатом обробки зразків у ендоскопічному наборі або лабораторної обробки. Технічна травма може бути спричинена процедурою біопсії (наприклад, так званий "артефакт розчавлення біопсії"). Вони частіші, якщо отримують невеликі зразки, якщо за один прохід отримують кілька біопсій, щоб пришвидшити швидкість процедури, і якщо біопсії «розривають тканину» тьмяними або травмованими щипцями. Зразки, які дражнили з чашки щипців вузькоколійною голкою або зубочисткою, слід акуратно переносити на фільтрувальний папір або монониткову сітку з орієнтацією «слизова оболонка» догори перед зануренням у фіксатор. Зразки слід завжди подавати в окремих контейнерах, кожен із чітко визначеною точкою тонкої кишки, а не як суміш кількох біопсій з різних ділянок в одному контейнері.

Погана орієнтація зразка також може мати місце під час підготовки парафінового блоку до серійного секціонування. Результати «тангенціального артефакту» можуть мати місце, якщо зрізи робити поза зоною біопсії. Цей артефакт також більш схильний до виникнення, якщо декілька біопсій вбудовані в один блок, оскільки технічно важко точно орієнтувати окремі біопсії в одній площині, навіть технічним фахівцем. Хоча може бути достатньо лише однієї біопсії, оптимальними є багаторазові біопсії з різних місць. За особливих обставин (наприклад, періодичні симптоми при встановленій целіакії) можуть знадобитися біопсії з кількох ділянок по довжині тонкої кишки, використовуючи довший інструмент (наприклад, гідравлічну трубку, колоноскоп або двобалонний ентероскоп). В одному дослідженні (19) з пацієнтами з целіакією, поряд з лімфомами, лише одна з 88 біопсій мала злоякісні клітини (19).

КЛАСИЧНА ЦЕЛІАКОВА ХВОРОБА

Діарея, втрата ваги та порушення всмоктування зазвичай трапляються при класичній целіакії. Патологічні зміни, як правило, присутні в проксимальній частині тонкої кишки (табл. 1). Зазвичай виявляється «важке (« плоске ») ураження слизової оболонки» (рис. 1 та 2). 2). Дійсно, найпоширенішою причиною важкого ураження слизової в західних країнах є целіакія (3). Подібні зміни були позначені як «плоскі деструктивні» або «поразки болотного типу 3» (14). Ворсинки відсутні або зачаткові. Видно збільшення лімфоїдних клітинних елементів власної пластинки (зокрема, плазматичних клітин та лімфоцитів) та збільшення внутрішньоепітеліальних лімфоцитів. Поверхневий епітелій більш кубоподібний (а не стовпчастий). Гіперплазія клітин епітеліальних крипт відбувається разом із підвищеним мітотичним індексом. Можуть відбуватися субклітинні зміни (наприклад, посилена вакуолізація епітелію) та змінений глікокалікс (тобто показаний з лектинами) (20). При суворій дієті без глютену ці зміни повертаються до норми (рис. 3). Порівняні проксимальні ділянки тонкої кишки в кінцевому підсумку покажуть гістологічне покращення, хоча можуть знадобитися тривалі періоди, особливо у літніх людей (21). Віллі з’являються знову, а мітотичні показники склепу нормалізуються. Клітинність власного шару пластини та кількість інтраепітеліальних лімфоцитів знижуються до норми.

Важке «плоске» ураження слизової оболонки, показане на зрізі біопсії з області зв’язок Трієца. Ворсинки зачаткові та атрофічні, з витягнутими гіперпластичними склепами. Клітинність власної пластинки збільшена, і видно численні мітотичні фігури склепу. Ці зміни характерні, але не характерні для целіакії дорослих (плями гематоксиліну та еозину; початкове збільшення × 75)

Вищий показник потужності тієї ж біопсії, показаний на малюнку 1. Видно збільшену кількість інтраепітеліальних лімфоцитів (пляма гематоксиліну та еозину; початкове збільшення × 250)

Післяопераційна секція біопсії тонкої кишки з подібного місця біопсії, показаної на малюнках 1 і та 2, 2, отримана через вісім тижнів після початку суворої безглютенової дієти. Відбувається нормалізація аномальних архітектурних змін. Ворсини витягнуті з коротшими склепами. Видно менше фігур мітотиків. Клітинність Lamina propria помітно знижена. Епітеліальні клітини більш стовпчасті, а кількість інтраепітеліальних лімфоцитів зменшена. Ця дієта без глютену є характерною для целіакії, визначеної біопсією (пляма гематоксиліну та еозину; початкове збільшення × 75)

ТАБЛИЦЯ 1

Зміни біопсії при целіакії дорослих

Важке («плоске») ураження

Відсутні або рудиментарні ворсинки, гіперплазія епітеліальної крипти (не гіпоплазія), збільшення мітотичного індексу епітеліальних клітин крипти, підвищений вміст лімфоїдних клітин власної пластинки, внутрішньоепітеліальний лімфоцитоз, кубоподібні (а не стовпчасті) епітеліальні клітини

Інші терміни включають гіперпластичну (не гіпопластичну) атрофію ворсинок склепу

Подібно до ураження «плоскоруйнівним» або «болотним типом 3»

Помірне ураження

Подібні відхилення, але зміни не настільки виражені, лише з обмеженими, але певними змінами в архітектурі вілли

Форма мінливо важких архітектурних порушень

Подібно до «інфільтративного гіперпластичного» або «болотного типу 2»

Легке ураження

Ворсинки залишаються незмінними або лише мінімально зміненими в розмірах із втратою полярності клітин епітелію та помітним збільшенням інтраепітеліальних лімфоцитів

Клітинність власного шару ламіна може бути незначно збільшена

Форма мінливо важких архітектурних порушень

Подібно до „інфільтративного” або „болотного типу 1”

У деяких випадках спостерігається менша ступінь зміненої архітектури вілли (3). Через частіше використання серологічних скринінгових тестів їх часто оцінюють (тобто, так званий "целіакічний айсберг"). При «легкому ураженні» ворсинки залишаються в основному незмінними або мінімально зміненими. Аномальний епітелій може спостерігатися із втратою полярності та збільшенням внутрішньоепітеліальних лімфоцитів. Зміни подібні до «інфільтративного» або «ураження Марша 1» (14). Для «помірного ураження» відбуваються певні бурхливі архітектурні зміни. Вони можуть бути класифіковані як „інфільтративна гіперпластика” або „поразка 2” (14). По-різному важкі зміни можуть бути при целіакії, герпетиформічному дерматиті (22,23) та лімфомі кишечника (24,25). Подібні висновки повідомляються у безсимптомних родичів першого ступеня (26).

Менш серйозні архітектурні зміни повинні спричинити розслідування нецеліакії, включаючи інфекції (наприклад, лямбліоз та криптоспоридіоз). Лише епітеліальний лімфоцитоз із нормальною архітектурою тонкої кишки може виявляти сприятливу клінічну реакцію на безглютенову дієту (приблизно 10%), що припускає, що збільшення кількості інтраепітеліальних лімфоцитів може свідчити про целіакію дорослих (27). Деякі повідомляють, що діагностика може бути можливою навіть без цих змін, використовуючи лише імуногістохімічні маркери для мічення інтраепітеліальних лімфоцитів (28–30).

Зміни тонкої кишки у целіакії у дорослих також відбуваються в іншому вимірі - по довжині тонкої кишки. Раніше вони були виявлені за допомогою відсмоктувальних інструментів для отримання біопсій у більш дистальній частині тонкої кишки (наприклад, багатофункціональна трубка для кількох біопсій з одним і тим самим місцем та гідравлічна трубка Квінтона для різних ділянок). Тепер новіші технології дозволяють подальшу візуалізацію по довжині тонкої кишки, включаючи деякі нові методи (наприклад, капсульні та подвійні балонні ентероскопічні дослідження).

КРИТЕРІЇ ДІАГНОСТИКИ ЦЕЛІАЛЬНИХ ХВОРОБ

ОКУЛЬТАЛЬНА ТА ПЕРШИННА ЦЕЛІАЦІЯ

Іншою формою дорослої людини є латентна целіакія, спочатку повідомлена про герпетиформічний дерматит (60), а пізніше - при лімфомі тонкої кишки (25). При прихованих захворюваннях архітектура тонкої кишки була нормальною. Однак дієта з високим вмістом глютену спровокувала патологічні зміни різного ступеня тяжкості, вказуючи на те, що слизова оболонка тонкої кишки чутлива до глютену. Ці зміни не були виявлені у звичайних добровольців, які харчувались подібними дієтами, що містять глютен. Більше того, було показано, що ці викликані глютеном зміни тонкої кишки при прихованій целіакії реагують на лікування безглютеновою дієтою.

ІНШІ ПРИЧИНИ ТЯЖКИХ («РІВНИХ») АБО ВАРІАБІЛЬНО ТЯЖКИХ УРАЖ

Інші причини важких або мінливо важких уражень біопсії тонкої кишки можуть бути пов'язані з діареєю або порушенням всмоктування (таблиці 2 та 3). 3). Однак лише целіакія реагує на дієту без глютену. Овес можна споживати безпечно (63), але він також може бути забруднений іншими зернами. Крім того, овес сам по собі може спричинити відхилення у віллизній архітектурі (64).