Оновлення: Гіпогонадотропний гіпогонадизм при цукровому діабеті 2 типу та ожирінні

Анотація

Також було встановлено, що у діабетиків типу 2 із низьким рівнем тестостерону спостерігається висока поширеність симптомів, що свідчать про гіпогонадизм, таких як стомлюваність та еректильна дисфункція (2). У всіх вищезазначених дослідженнях концентрація загального тестостерону та вільного тестостерону була зворотно пов’язана з індексом маси тіла (ІМТ) та віком. Однак наявність низької концентрації тестостерону не цілком залежала від ожиріння, оскільки 25% пацієнтів, які не страждають на захворювання (31% худих та 21% зайвої ваги), також мали ГГ (1). ГГ порівняно рідко зустрічається при цукровому діабеті 1 типу і, отже, сам по собі не є функцією діабету чи гіперглікемії (9). Таким чином, з огляду на зворотну залежність між ІМТ та концентрацією тестостерону як при цукровому діабеті 1-го, так і 2-го типу, ГГ, ймовірно, пов’язана з резистентністю до інсуліну (1, 4, 9). Попередні дослідження показали, що гіпогонадизм пов'язаний з ожирінням верхніх відділів живота, резистентністю до інсуліну та метаболічним синдромом (10, 11). Лікування системної резистентності до інсуліну розиглітазоном призводить до помірного підвищення концентрації тестостерону у чоловіків із діабетом 2 типу (12) без відновлення концентрації тестостерону до норми.

Нещодавнє дослідження досліджувало поширеність низьких концентрацій тестостерону у великої кількості чоловіків із ожирінням та діабетом (середній вік 60 років; діапазон 45–96 років) (13); 44% хворих на діабет та 33% недіабетиків, що відповідають віку, мали відповідно нормальну концентрацію вільного тестостерону. Сорок відсотків чоловіків із ожирінням та 50% чоловіків із діабетом страждали ожирінням, що мали низькі концентрації вільного тестостерону. Таким чином, ожиріння пов’язане з високим рівнем поширеності гіпогонадизму, і наявність діабету збільшує цей ризик.

Можливі патофізіологічні механізми, що лежать в основі ВГ при діабеті 2 типу

Роль естрадіолу

Роль інсулінорезистентності

Селективне видалення рецептора інсуліну з нейронів у мишей призводить до зниження концентрації ЛГ на 60–90% та низьких концентрацій тестостерону (16). Ці тварини реагують на виклик ГнРГ нормальним або наднормальним вивільненням ЛГ. Крім того, у цих тварин були атрофічні насіннєві канальці з помітно порушеним або відсутнім сперматогенезом. Крім того, відомо, що інкубація нейронів гіпоталамусу з інсуліном призводить до полегшення секреції GnRH (17, 18). Таким чином, дія інсуліну та реагування на інсулін у мозку необхідні для підтримання функціональної цілісності осі гіпоталамо-гіпофізарно-гонад.

Роль медіаторів запалення

Показано, що TNF-α та IL-1β пригнічують секрецію гіпоталамусу GnRH та LH у експериментальних тварин та in vitro (19, 20). Тому важливо, що концентрація С-реактивного білка (СРБ) помітно підвищується у чоловіків із діабетом 2-го типу, що страждають на гіпогонаду, порівняно з чоловіками з діабетом 2 типу та нормальним тестостероном (6,5 проти 3,2 мг/л) (21). Ці дані були підтверджені в іншому дослідженні з Австралії, в якому медіана концентрації СРБ у хворих на цукровий діабет 2 типу із низьким рівнем загального тестостерону становила 7,7 мг/л порівняно з 4,5 мг/л у чоловіків із нормальним тестостероном (4). Концентрації вільного тестостерону були зворотно пов'язані з концентраціями СРБ (r = -0,27; P = 0,02). Таким чином, можливо, що медіатори запалення можуть сприяти придушенню осі гіпоталамо-гіпофіза та синдрому НГ при діабеті 2 типу. Наявність запалення може також сприяти резистентності до інсуліну, оскільки кілька медіаторів, пов’язаних із запаленням, таких як супресор сигналізації цитокінів-3, IκB кіназа β та N-кінцева кіназа c-Jun, перешкоджають передачі сигналу інсуліну (22, 23) і сприяють інсулінорезистентності. Також відомо, що ці медіатори збільшують ожиріння (24).

Таким чином, існує ймовірність того, що існує кілька взаємопов’язаних причинних механізмів, що лежать в основі ВГ у чоловіків із діабетом 2 типу. Слід також зазначити, що індукована хоріонічним гонадотропіном секреція тестостерону клітинами Лейдіга у зворотному відношенні до чутливості до інсуліну (як вимірюється гіперінсулінемічним еуглікемічним затискачем) серед чоловіків з різним ступенем толерантності до глюкози (25). Таким чином, ураження, що призводить до гіпогонадизму при ожирінні та цукровому діабеті 2 типу, може виникати на декількох рівнях осі гіпоталамус-гіпофіз-гонади. Однак відсутність збільшення концентрації гонадотропіну вказує на те, що основний дефект діабету 2 типу та ожиріння знаходиться на рівні гіпоталамо-гіпофіза.

Що найперше: гіпогонадизм або діабет 2 типу?

Оскільки навіть молоді чоловіки з діабетом 2 типу та пацієнти з нещодавно відкритим діабетом 2 типу мають високу поширеність СН, а ожиріння пов’язане із СН, можливо, що ГГ передує діабету. Кілька епідеміологічних досліджень показали, що низький рівень тестостерону на початковому рівні приблизно вдвічі збільшує шанси розвитку діабету 2 типу (26–28). Однак дані більше відповідають загальному тестостерону, ніж вільному тестостерону (29). Не виключено, що низькі концентрації ГСПГ можуть опосередковувати частину цієї асоціації. Поліморфізми SHBG, що призводять до зниження концентрації SHBG, суворо передбачають розвиток діабету 2 типу, тоді як ті, що призводять до більш високих концентрацій SHBG, є захисними (30, 31).

Чи має значення гіпогонадизм? Можливі наслідки гіпогонадизму при цукровому діабеті 2 типу

Загальновизнано, що низькі концентрації тестостерону пов'язані з такими симптомами, як втома, відсутність лібідо та еректильна дисфункція. Нещодавні дослідження описували патофізіологічні ефекти субнормальних концентрацій тестостерону поза тими, які пов’язані зі статевим здоров’ям, як обговорюється нижче.

Симптоми статевої дисфункції

Перехресні дослідження виявили високу поширеність низького лібідо (64%), еректильної дисфункції (74%) та втоми (63%) у чоловіків з гіпогонадою з діабетом 2 типу (2). Однак наявність цих симптомів була настільки ж високою і у чоловіків з еугонадою, які страждають на діабет 2 типу (48, 65 та 57% відповідно). Відомо, що лікування еректильної дисфункції інгібіторами фосфодіестерази-5, таким як силденафіл, у чоловіків із діабетом 2 типу є не таким ефективним, як у недиабетних пацієнтів (32).

Серцево-судинне захворювання

Гематокрит

У гіпогонадальних діабетиків типу 2 гемокрит нижчий, ніж у тих, хто має нормальну концентрацію тестостерону (21). Поширеність нормоцитарної нормохромної анемії у таких пацієнтів становить 38% порівняно з 3% у пацієнтів із нормальною концентрацією тестостерону. Велике дослідження (464 чоловіки) також виявило пряму кореляцію між концентрацією вільного тестостерону та гемоглобіном у чоловіків із діабетом 2 типу та нирковою недостатністю (46). Тестостерон регулює еритропоез (47). Однак досі не встановлено, чи є зв'язок анемії з гіпогонадизмом у чоловіків із діабетом 2 типу причинно-наслідковою чи вторинною для інших незрозумілих факторів, таких як запалення. У цих чоловіків гемоглобін позитивно пов'язаний з тестостероном, але негативно пов'язаний з концентрацією СРБ (21).

Щільність кісток

Простатичноспецифічний антиген (PSA)

Чоловіки з діабетом 2 типу мають на 20% нижчі концентрації ПСА, ніж чоловіки, які не хворіють на цукровий діабет (55). Концентрації ПСА нижчі у гіпогонадальних, ніж у еугонадальних діабетиків типу 2 (0,89 проти 1,1 нг/мл) (56). Цікаво, що частота раку передміхурової залози нижча у чоловіків із діабетом. Це на відміну від збільшення захворюваності на рак у діабетиків у різних органах, включаючи товсту кишку, нирки, молочну залозу, ендометрій та підшлункову залозу (57). Зниження рівня захворюваності на рак передміхурової залози у діабетиків може спричинити високу поширеність НГ та низькі концентрації тестостерону. Однак епідеміологічні дослідження не підтверджують причинну роль тестостерону в раку передміхурової залози у недіабетичних популяцій (58).

Чи слід вимірювати тестостерон у кожного пацієнта з діабетом 2 типу?

Оскільки частота субнормальних концентрацій вільного тестостерону при діабеті 2 типу становить щонайменше 25%, ми вважаємо, що концентрацію вільного тестостерону слід вимірювати у кожного пацієнта з діабетом 2 типу. Це узгоджується з рекомендаціями Ендокринного товариства. Поширеність гіпотиреозу становить від 5 до 8% у цій популяції, і все ж ми перевіряємо кожен на наявність цього стану. Для кожного пацієнта з низьким рівнем тестостерону слід вводити опитувальник дефіциту андрогену у віці чоловіків (ADAM), щоб можна було встановити наявність клінічного гіпогонадизму. Можна стверджувати, що якщо випадок заміщення тестостерону у пацієнтів з ГГ не доведений, як обговорюється нижче, чи існує випадок для вимірювання його концентрації у кожного пацієнта з діабетом 2 типу? Ми вважаємо, що це відбувається тому, що, як і гіпотиреоз, пацієнти можуть поступово переходити в цей клінічний стан без будь-яких явних симптомів, які можуть бути виявлені безпосереднім опитуванням. «Безсимптомні» чоловіки можуть зрозуміти, що вони мали симптоматику лише після випробування з тестостероном. Такі пацієнти можуть потенційно отримати користь від замісної терапії тестостероном, як обговорюється нижче.

Чи слід замінювати чоловіків із діабетом 2 типу та низьким рівнем тестостерону тестостероном? Проблеми, які слід розглянути з огляду на вищезазначені дані

Ендокринне товариство рекомендує розглядати чоловіків із низьким рівнем тестостерону та симптомами андрогенної недостатності для терапії тестостероном (6). Вказівки не рекомендують лікувати безсимптомних чоловіків із низьким рівнем тестостерону. Інститут медицини рекомендує проводити більш короткострокові дослідження у вибраних групах населення для вивчення переваг та ризиків терапії тестостероном. Випробування у чоловіків із цукровим діабетом 2 типу та ожирінням є важливими в цьому плані, оскільки обидва вони зазвичай асоціюються з гіпогонадизмом. Було проведено кілька досліджень щодо заміщення тестостерону у чоловіків із діабетом 2 типу із низьким рівнем тестостерону, які описані нижче.

Інсулінорезистентність

Контроль глікемії

Симптоми та порушення статевої функції

У дослідженні TIMES2 спостерігалося покращення показника Міжнародного індексу еректильної функції в групі, що заміщує тестостерон, головним чином через збільшення статевого потягу, але інші симптоми не змінились. Менший випробування ім тестостерону Капуром та співавт. (59) у чоловіків із гіпогонадою з діабетом 2 типу продемонстрували покращення симптомів, виміряних за допомогою опитувальника ADAM. Незважаючи на відсутність конкретних досліджень, що оцінюють вплив заміщення тестостерону на ефективність інгібіторів фосфодіестерази IV, таких як сидерафіл, дослідження на недіабетиках з гіпогонадою показують цю користь (63).

Склад тіла та ожиріння живота

Хойфельдер та ін. (60) показали зменшення окружності талії на 14 см у чоловіків з новим діабетом 2 типу, які протягом 1 року отримували трансдермальний тестостерон, дієту та фізичні вправи. Контрольна група, якій призначали лише дієту та фізичні вправи, втратила 5 см. Капур та ін. (59) показали зменшення окружності талії на 1,63 см після лікування тестостероном. У дослідженні TIMES2 спостерігалося невелике, але статистично значуще зменшення окружності талії (0,8 см) у діабетиків типу 2, які отримували тестостерон. Важливо зазначити, що ІМТ не змінився в жодному з досліджень, незважаючи на зменшення обхвату живота.

Серцево-судинні результати

Одне дослідження продемонструвало зниження загального холестерину на 15 мг/дл, але не змінило холестерин ліпопротеїдів низької щільності, холестерин ліпопротеїнів високої щільності або тригліцеридів після терапії тестостероном протягом 3 місяців (59). У дослідженні TIMES2 у чоловіків із метаболічним синдромом знизився вміст ліпопротеїну (а) на 15%, а загальна концентрація ліпопротеїдів та низька щільність знизилася на 7%. Чоловіки з діабетом 2 типу мали подібні тенденції, але результати були незначними. Однак спостерігалося зниження концентрації ліпопротеїнів високої щільності на 6% як у метаболічному синдромі, так і у групах діабету 2 типу (61). Зміни артеріального тиску після лікування тестостероном не спостерігались (59, 61).

Хойфельдер та ін. показали зниження концентрації СРБ (-0,5 мг/дл) та збільшення адипонектину (0,9 мкг/мл) після терапії тестостероном (60). Однак концентрації CRP, IL-6, резистину та TNF-α не змінювались після заміщення тестостерону протягом 3 місяців у дослідженні Kapoor et al. (71). Також спостерігалося зменшення адипонектину після терапії тестостероном. Причини розбіжностей між дослідженнями не ясні, але можуть бути пов’язані з різницею в плані дослідження, шляху введення тестостерону та тривалості терапії.

Проблеми безпеки

Випробування TIMES2 (61) не показало збільшення значень PSA з урахуванням віку. Концентрації PSA перевищили нормальні межі у чотирьох суб'єктів через 12 місяців (три в групі лікування тестостероном та одна у плацебо). Середні концентрації PSA не змінювались після 1 року терапії у дослідженні Heufelder et al. (60). У цьому контексті важливо, щоб заміна тестостерону у пацієнтів з гіпогонадою взагалі не призводила до підвищеного ризику розвитку раку передміхурової залози, хоча випробування були занадто обмеженими за тривалістю та кількістю пацієнтів (64).

Висновки

HH виявляється у 25% чоловіків із діабетом 2 типу. Ще 4% мають гіпергонадотропний гіпогонадизм. Низькі концентрації тестостерону у чоловіків із цукровим діабетом 2 типу пов’язані із збільшенням поширеності симптомів гіпогонадизму, ожиріння, дуже високими концентраціями СРБ, легкою анемією та зниженням МЩКТ. Окрім того, у цих невеликих дослідженнях у цих чоловіків підвищений ризик (у два-три рази) серцево-судинних подій та смерті. Короткотермінові дослідження терапії тестостероном продемонстрували підвищення лібідо. Крім того, спостерігається підвищення чутливості до інсуліну. Деякі, але не всі дослідження, показали покращення рівня глікемії, складу тіла та серцево-судинних факторів ризику, таких як концентрація холестерину та СРБ. Очевидно, необхідні триваліші випробування, щоб остаточно встановити переваги та ризики заміщення тестостерону у пацієнтів з діабетом 2 типу та СН.