Нова терапевтична обіцянка для лептину

Предмети

Вважається, що адіпокіновий лептин діє, зменшуючи споживання їжі, що призвело до розробки лептинової терапії для лікування ожиріння. Однак ці методи лікування в основному зазнали невдачі через наявність високого рівня циркуляції лептину та стійкості до лептину у більшості пацієнтів із ожирінням. Дослідження в Клітинний метаболізм в даний час представлена нова стратегія, яка може оживити вісь лептину як терапевтичну мішень.

По-перше, дослідники показують, що гостра дієта з високим вмістом жиру (HFD), що годує мишей дикого типу, може підвищити експресію лептину в депо жирової тканини та збільшити рівень лептину в циркулюючій плазмі. Більше того, індукована адипоцит-специфічна лептинова трансгенна миша (Alep-TG), яка годувалась довгостроковою HFD, продемонструвала прискорене збільшення ваги та зниження толерантності до глюкози та чутливості до інсуліну порівняно з контролем односмітників. Ці результати свідчать про те, що підвищення рівня лептину в контексті ожиріння може призвести до патологічних змін, і що підхід до зниження лептину може вимагати подальшого дослідження.

"Ми використовували три окремі підходи для зниження рівня лептину - підхід, заснований на CRISPR – Cas9, класичний підхід з використанням флоксуального лептинового локусу та підхід на основі антитіл, який нейтралізує дію лептину", - описує автор-кореспондент Філіп Шерер.

Важливо, що модель, заснована на CRISPR – Cas9, дозволила індуцибельне виснаження лептину, особливо із зрілих адипоцитів у дорослих мишей (мишей Cas9-sgLeptin). Дослідники помітили, що рівень лептину в крові знижувався через 2 дні після індукції виснаження лептину адипоцитів і залишався на низькому рівні протягом 8 тижнів. Більше того, миші Cas9-sgLeptin були стійкими до ожиріння, спричиненого дієтою, і демонстрували поліпшені метаболічні параметри порівняно з контролем односмітників.

Другий Cre-loxP підхід передбачав генерацію дорослої миші з однією копією Леп усунені (миші ALepflox-HZ), викликаючи часткову (

50%) дефіцит рівня лептину в крові. Цікаво, що миші ALepflox-HZ також були стійкими до збільшення ваги, індукованого HFD, і мали покращену толерантність до глюкози та резистентність до інсуліну порівняно з контролем односмітників.

Третій підхід передбачав часткове зниження рівня циркуляції лептину у мишей із ожирінням шляхом введення нейтралізуючих лептин-специфічних антитіл. Ін'єкції антитіл проводили через день протягом 2 тижнів, а під час кожної ін'єкції вимірювали масу тіла та споживання їжі. Порівняно з контрольними мишами, яким вводили носій, миші з частково зниженим рівнем лептину демонстрували зменшення споживання їжі, зменшення приросту ваги та покращення толерантності до глюкози, адаптивний термогенез та стеатоз печінки.

"У всіх трьох випадках результати були однаковими, і ми досягли високого ступеня сенсибілізації лептину, знизивши рівень лептину в циркуляції, а також досягнувши подальшої сенсибілізації до інсуліну", - говорить Шерер.

Щоб знайти подальші докази відновленої чутливості до лептину у мишей із ожирінням, дослідники досліджували експресію генів в області мозку медіобазального гіпоталамусу (MBH) у мишей Alep-TG. Вираз Помк і Agrp (кодування ключових нейроендокринних факторів, що беруть участь у харчовій поведінці), зменшувались у мишей Alep-TG порівняно з контрольними мишами. Крім того, усі три моделі мишей із зниженим лептином показали покращення в області мозку MBH порівняно з контрольними мишами.

«Тривале (6 тижнів) лікування ожирілих мишей дикого типу антитілами, що нейтралізують лептин, було пов’язане зі зменшенням споживання їжі на 10%»

Характерно, що живі інтравітальні візуалізації мишей POMC-hrGFP: LepR-cre: tdtomato показали, що годування HFD притуплює гостру, спричинену лептином деполяризацію нейронів POMC, що експресує рецептор лептину. Цей ефект можна врятувати обробкою мишей нейтралізуючими антитіла до лептину.

Важливо, що тривале (6 тижнів) лікування ожирілих мишей дикого типу антитілами, що нейтралізують лептин, було пов’язане зі зменшенням споживання їжі на 10%, без втрати ефективності лікування з часом.

"Зараз ми досліджуємо нейтралізуючі антитіла до лептину в контексті периферичної чутливості до лептину (тобто в інших районах, крім гіпоталамуса), а також для деяких видів раку в доклінічних моделях", - пояснює Шерер. "Незабаром ми сподіваємось взяти антитіло до клінічного дослідження фази I, щоб вивчити можливість перекладу, протестуючи втрату ваги та сенсибілізуючу дію інсуліну на людей".