Нейроендокринна теорія старіння Глава 3, частина 1 Уорд Дін, доктор медичних наук

Ви знаходитесь тут: Головна »Статті» Нейроендокринна теорія старіння: Глава 3, Частина 1:

Примітка редактора: Ми рекомендуємо спочатку прочитати глави I та II, щоб краще оцінити цю статтю.

Вступ: Вперше нейроендокринна теорія старіння була задумана відомим російським геронтологом, професором Володимиром Ділманом. Кілька років тому я мав задоволення працювати з ним над нашою книгою "Нейроендокринна теорія старіння та дегенеративних захворювань". (Рис. 1?)

Частина I представила: (1) концепцію гомеостазу, (2) як гомеостаз змінюється протягом нашого життя і (3) як ці зміни призводять до зростання, розвитку та старіння (Ділман [1983] припустив, що гомеостатичний зсув обумовлений поступова втрата чутливості гіпоталамусу та периферичних рецепторів до гальмування гормонами та іншими сигнальними речовинами чотирма гомеостатичними системами в організмі).

Люди та всі живі організми характеризуються здатністю (1) розмножуватися, (2) адаптуватися, (3) регулювати потік енергії та (4) захищати себе. Отже, у нас є системи регуляторного контролю (які Ділман назвав гомеостатами), які регулюють і намагаються підтримувати гомеостаз (рівновагу) у кожній з цих критичних областей. Живі системи - це, по суті, "енергоперетворюючі машини", які працюють на паливі (їжі), щоб підтримувати свою структуру та активність.

Частина II обговорювала, як старіння та стрес поєднуються для прискорення змін адаптивного гомеостата, що призводить до вікової хвороби, “гіперадаптозу”.

Енергетичний гомеостат

Енергетичний гомеостат відповідає за виробництво, використання та регулювання енергії. Дисфункція енергетичної системи спричиняє вікове зменшення інтенсивності та обсягу активності, а також підвищену втому та зниження енергії. Крім того, енергетична дисфункція гомеостатів спричиняє вікові захворювання (1) діабету, (2) ожиріння, (3) „істотної” гіпертонії, (4) атеросклерозу, (5) депресії та (6) самої втоми. Дисфункція енергетичного гомеостату є основною причиною того, чому так мало професійних спортсменів старше 35 років, які все ще можуть успішно виступати проти своїх молодших конкурентів (рис. 1).

(Рис.1)

На відміну від адаптивного гомеостата, який представлений класичною кібернетичною системою (вісь гіпоталамус-гіпофіз-наднирники), енергетичний гомеостат представлений трьома окремими, але тісно інтегрованими системами.

По-перше, це взаємозв’язок між гормоном росту, інсуліном, глюкозою та жирними кислотами (обговорюється в цій статті). Друге - осі гіпоталамус-гіпофіз-щитовидна залоза. Третій компонент - внутрішньоклітинне виробництво енергії мітохондріями через цикл Кребса (лимонна кислота) та внутрішньомітохондріальний дихальний ланцюг. Усі ці три компоненти з віком змінюються в несприятливих напрямках, що призводить до зниження активності та порушення виробництва та використання енергії, а також пов’язаних із енергетикою гомеостатів таких захворювань, як ожиріння, діабет, атеросклероз, гіпертонія, депресія та втома.

Взаємозв’язок між енергетичними речовинами та гормонами

Перший і основний аспект енергетичного гомеостата - це чотирикомпонентна система, яка виконує складний балансуючий акт (рис. 2). Ця "система" регулює взаємозв'язок між двома основними речовинами, що виробляють енергію (глюкозою та жирами), і двома основними гормонами (гормон росту та інсулін), які контролюють використання цих речовин.
(Рис.2

Інші гормони та нейромедіаторні речовини, які також беруть участь в енергетичному гомеостаті, включають гормони пролактин, глюкагон, герелін, лептин, АКТГ та глюкокортикоїди надниркових залоз; і нейромедіатори адреналін, норадреналін, дофамін та серотонін. Вплив цих інших гормонів не обговорюється окремо, оскільки кожен з них діє подібно до одного або декількох з чотирьох компонентів енергетичного гомеостата.

У здорової, молодої людини глюкоза пригнічує секрецію гормону росту, діючи на певні ділянки гіпоталамуса. Отже, протягом доби, коли періодично вживається їжа, секреція гормону росту гіпофізом пригнічується, а виділення інсуліну підшлунковою залозою збільшується. Інсулін посилює всмоктування глюкози в клітини, де вона або використовується для отримання енергії, або зберігається у вигляді жиру. Протягом дня основним джерелом енергії є глюкоза, і меншою мірою - жир. Жири легше спалюються у присутності вуглеводів.

Вночі, коли не вживається їжа, рівень глюкози в крові знижується, а рівень інсуліну падає, стимулюючи тим самим виділення гормону росту. Гормон росту має ліполітичні (мобілізуючі жир) властивості. Отже, якщо не споживати багату вуглеводами закуску перед сном, жирні кислоти мобілізуються із запасів жиру, жири стають основним джерелом енергії, завдяки чому глюкоза може зберігатися для живлення мозку та нервів. Це пояснює, чому для тих, хто намагається втратити жир, так важливо уникати пізніх вечерь або закусок перед сном, які пригнічують нічне вивільнення [та ефект спалювання жиру] гормону росту.

Вікові зміни чотирикомпонентного енергетичного гомеостата

З віком порушується механізм переходу від денної (на основі глюкози) до нічної (на основі жиру) енергетичної системи. Це пов’язано з тим, що гормон росту (який був необхідний у великих кількостях у періоди зростання і який є ключовим елементом здорового, молодого чотирикомпонентного енергетичного гомеостата) різко знижується в ранньому дорослому віці (рис. 3).

(Рис.3)

Це перетворює застарілий енергетичний гомеостат у безголову трикомпонентну систему (рис. 4).

(Рис.4)

Одночасно зменшується наша толерантність до глюкози та здатність м’язів утилізувати глюкозу, а рівень інсуліну має тенденцію до збільшення (рис. 5), що призводить до гіперінсулінемії.

Щоб проілюструвати прогресуючу втрату гомеостазу глюкози зі старінням, Ділман провів тест на толерантність до глюкози у чоловіків та жінок у віці від 1 до 80 років (рис. 6). Зрозуміло, що діти у віці від 4 до 10 років мають дуже тонко налаштований енергетичний гомеостат, оскільки в інсуліні спостерігається невеликий стрибок із швидким поверненням до норми. З віком ми бачимо, що інсулін поступово підвищується і залишається підвищеним довше, поки нарешті, в похилі роки, інсулін просто не залишається, що призводить до хронічної гіперінсулінемії.

Ділман запропонував цю концепцію вікової гіперінсулінемії ще наприкінці 1960-х - на початку 1970-х років. За це його жорстоко критикувала не менш людина, ніж доктор Натан Шок - один із найвидатніших геронтологів того часу у світі. Доктор Шок написав кілька абзаців про "помилкову" концепцію Ділмана і відкинув його теорію як малоцінні (Шок, 1977). Однак саме ідеї Шока в цьому плані визнані помилковими.

Сьогодні ми часто чуємо термін «синдром X», який описує старіння, пов’язане зі старінням, яке характеризується гіпертонією, ішемічною хворобою артерій та гіперінсулінемією, що було вперше описано в 1985 р. Рівеном. Проте в жодній статті жодного з найбільших медичних журналів про Синдром Х ніколи не згадується внесок Володимира Ділмана та його пророчі концепції. Слід зазначити, що Ділман описав вікову гіперінсулінемію та інші метаболічні відхилення як метаболічну картину старіння і пов’язав її з усіма захворюваннями старіння ще в 1975 році (табл. 1).

Гіперінсулінемія корелювала з гіпертонією, атеросклерозом та раком. Ця комбінація стала відомою як синдром X. Однак Ділман описав цю взаємозв'язок наприкінці 60-х - на початку 70-х років - задовго до того, як західний вчений "виявив" зв'язок у 80-х і 90-х роках, і назвав її метаболічною структурою старіння.

Ця комбінація метаболічних змін з віком - підвищення рівня глюкози в крові, жирних кислот та інсуліну та зменшення гормону росту призводить до збільшення жиру в організмі та зменшення м’язової маси. Отже, навіть якщо вага тіла не збільшується з віком, відсоток жиру в організмі зростає, тоді як відсоток кісток і м’язів зменшується. Ці зміни відображаються на індексі маси тіла (ІМТ). Зміни індексу маси тіла з віком настільки передбачувані, що ІМТ [пояснити, як виміряти ІМТ] є біомаркером старіння (Stevens, et al, 1998). [посилання на BAM та внутрішній вік]

Що спричиняє вікову енергетичну дисфункцію гомеостата?

Ділман висунув гіпотезу, що основною причиною цих змін була вікова зміна кількості та рівноваги нейромедіаторів гіпоталамуса, зокрема дофамінергічних нейромедіаторів (адреналін, норадреналін та дофамін) та серотоніну. На жаль, причини вікового зниження секреції гормону росту та зміни чутливості гіпоталамусу до гальмування зворотного зв'язку залишаються спекулятивними.

(Рис. 5)

Ділман припустив, що однією з причин може бути втрата добової (добової) регуляції гіпоталамусу секрецією епіфіза (мелатонін та інші пептиди]. Секреція мелатоніну з епіфізу є одним з найбільш драматичних вікових біомаркерів, відомих (рис. 7). Однією з причин зниження рівня мелатоніну з віком може бути кальцифікація епіфізу, що призводить до втрати або інактивації гормонопродукуючих клітин епіфізу. Фактично кальцифікація шишки є настільки часто зустрічається ознакою, що рентгенологи, які проводять КТ головного мозку, часто використовують кальцифіковану шишковину як орієнтир.

Підходи до вдосконалення вікових змін в енергетичному гомеостаті

1. Вправа: Універсальна таблетка проти старіння. Фізичні вправи мають широкий благотворний вплив на багато вікових зменшень. Він відновлює чутливість до гіпоталамусу, покращує толерантність до глюкози, знижує рівень інсуліну та посилює секрецію гормону росту.

2. Дієта: У міру дорослішання, оскільки наш організм вживає глюкозу менш ефективно, ніж тоді, коли ми були молодшими, більшість людей вважають, що дієта з більшим вмістом білків і жирів і меншою кількістю вуглеводів призводить до стабілізації рівня енергії, зниження тяги до вуглеводів, поліпшення рівня глюкози та ліпідів у крові профілю та зменшення жиру в організмі. Такі дієти докладно описані в книгах про зонову дієту доктора Баррі Сірса, в книгах про дієту Аткінса доктора Роберта Аткінса та в білковому харчуванні докторів. Майкл і Мері Ден Ідес.

3. Відновити чутливість до інсуліну. Це можна зробити, використовуючи препарати Метформін, Ділантин, і Аміногуанідин, та/або природні сенсибілізатори інсуліну. Метформін (глюкофаж) - це протидіабетичний препарат, який відновлює чутливість до м’язів та гіпоталамусу до інсуліну та використання глюкози. Споживачі метформіну зазвичай повідомляють (1) про посилене самопочуття, (2) про підвищення енергії, (3) про зменшення тяги до вуглеводів, (4) про зниження рівня глюкози та інсуліну в крові (але не викликаючи гіпоглікемії), (5) про нормалізацію ліпідного профілю, та (6) пригнічення раку.

Ділман вважав, що такі препарати, як метформін (бігуаніди, похідні рослини, козяча рута), є "найбільш ефективними антивіковими препаратами". Я регулярно рекомендую 1500-2000 мг метформіну щодня своїм пацієнтам старше 35 років.

Ділантин - це протисудомний препарат, який також відновлює чутливість гіпоталамусу до інсуліну. Ділантин підвищує рівень холестерину ЛПВЩ та покращує співвідношення холестерин/ЛПВЩ. Ділантин можна безпечно застосовувати у дозах 200-300 мг/добу. Метформін і Ділантин можна придбати за рецептом або в зарубіжній аптеці, як, наприклад, Міжнародні системи боротьби зі старінням (IAS) (www.antiaging-systems.com).

Дієтичною добавкою, альтернативною метформіну, є трава Galega oficinalis (козяча рута). Ігра кози є природним джерелом рослинного прототипу бігуанідних препаратів, таких як метформін. Ще однією травою, що сенсибілізує інсулін, є Gymnema sylvestre.

4. Відновіть нічні рівні гормону росту до більш молодих рівнів: Зниження секреції та виділення гормону росту може бути основною причиною несприятливих змін в енергетичному гомеостаті. Гормон росту можна збільшити шляхом безпосереднього введення невеликої кількості людського гормону росту або шляхом стимулювання вивільнення з гіпофіза. Гормон росту може призначити лікар або отримати його без рецепта від IAS. Ряд підходів для стимулювання вивільнення гормону росту включає формули на основі амінокислот, що складаються з різних комбінацій аргініну, орнітину, лізину та глутаміну; секретагоги, що вивільняють гормон росту; та препарати, що вивільняють гормон росту, такі як GHB (Xyrem), L-допа, ніацин (вітамін B3) та антигіпертензивний препарат клонідин (Catapres). Я однозначно висловлююсь щодо переваг вивільнювачів амінокислотних гормонів росту. Дані всюди, як продемонстровано в оглядовій статті, яку ми з Кімом Прайором писали (Дін і Прайор). Хоча багато людей, здається, отримують користь від різних формул, що вивільняють гормон росту, напевно, більше не бачать особливих покращень. Я думаю, що молоді люди частіше отримують користь від вивільнення амінокислот, що виділяють гормон росту, ніж люди старшого віку.

5. Баланс нейромедіаторів (адреналін, норадреналін, дофамін та серотонін): Як уже згадувалося вище, однією із запропонованих причин втрати чутливості гіпоталамусу з віком є зміна абсолютних рівнів та рівноваги рівнів нейромедіаторів біогенних амінів гіпоталамусу (адреналін, норадреналін, дофамін та серотонін) (Рис. 8). Можна підвищити рівень цих нейромедіаторів за допомогою ряду дієтичних добавок (L-фенілаланін, L-тирозин, Macuna puriens). Таким чином, можливо, збалансованими добавками відновити баланс нейромедіаторів гіпоталамуса, підвищити чутливість до гіпоталамусу і відновити гомеостатичну систему до більш молодого стану.

6. ЕДТА: Етилендіамінтетраоцтова кислота (ЕДТА) та інші хелатуючі речовини важливі для видалення токсичних важких металів, що вбивають мітохондрії, а також метастатичного кальцію (кальцію, який відкладається в небажаних місцях, таких як суглоби, артерії та епіфіз). Хоча жодні клінічні дослідження ніколи не оцінювали здатність ЕДТА декальцифікувати старіння епіфіза, я вважаю, що таке було б, якби дослідження проводилось. Протягом багатьох років я вірив, що багато переваг, що сприяють молоді, які я спостерігав у багатьох хворих на пероральне та внутрішньовенне втручання, пов'язані з елімінацією метастатичного кальцію, включаючи користь епіфізу. (Див. Мої статті про хелатотерапію, що описують внутрішньовенне та пероральне хелатування).

7. DHEA: DHEA, найпоширеніший в організмі стероїдний гормон, інгібується інсуліном. Вважається, що гіперінсулінемія є причиною вікового зниження DHEA (рис. 9). Рівні DHEA-S навіть пропонувались як біомаркер чутливості до інсуліну. Не дивно, що добавки DHEA, здається, відновлюють чутливість до інсуліну (Nestler, et al, 1990). Це лише ще одна причина для людей старше 35 років поповнювати свій раціон фізіологічним рівнем DHEA. Я рекомендую 12,5-100 мг DHEA щодня, залежно від статі та віку. Жінки ефективно перетворюють DHEA в тестостерон і потребують менше DHEA, ніж чоловіки. Початкова доза для жінок зазвичай становить 10-25 мг/добу, якщо клінічно не показано більше (наприклад, жінки з вовчаком та іншими запальними/аутоімунними захворюваннями часто можуть приймати дози, що перевищують 100 мг на день, без небажаних наслідків).

Поєднання цих підходів може допомогти відновити чутливість до гіпоталамусу, полегшити деякі порушення метаболізму, спричинені дисфункцією енергетичного гомеостата, та енергетичний гомеостат до більш молодого стану.
Наступна глава: Енергетичний гомеостат, Частина 2.
Список літератури:
Дін, Уорд. Вимірювання біологічного старіння - клінічне застосування, 1988, Центр біогеронтології, Пенсакола, Флорида.

Дін, В. та Прайор, К.
Ділман, Володимир та Дін, Уорд. Нейроендокринна теорія старіння, 1992, Центр біогеронтології, Пенсакола, Флорида.

Ділман, Володимир та Янг, Джек. Розвиток, старіння та хвороби, 1994, Harwood Academic Publishers, Ленгорн, Пенсильванія.

Клац, Рональд та Кан, Керол. Рости молодим за допомогою HGH, 1997, Харпер Коллінз, Нью-Йорк.

Nestler, John E., Clore, John N., and Blackard, William G. Регулювання метаболізму дегідроепіандростерону за допомогою інсуліну та метаболічні ефекти дегідроепіандростерону у людини. Біологічна роль дегідроепіандростерону в людині, 1990, М. Калімі та В. Регельсон (ред.), Де Груйтер, Нью-Йорк.

Шок, Н.В. Системна інтеграція, в: Довідник з біології старіння, Калеб Фінч та Леонард Хейфлік (ред.), Ван Ностранд Рейнхолд, Нью-Йорк, 1977.

Stevens, June, Jianwen Cai, Pamuk, Elsie R., et al. Вплив віку на взаємозв'язок між індексом маси тіла та смертністю. The New England Journal of Medicine, том 338, No 1, 1998, 1-7.

Уолфорд, Рой Л., Максимальна тривалість життя, WW Norton & Company, Нью-Йорк, 1983

[Потрібно кілька посилань]

Підписи до цифр:

Рис. 1. Час фінішу для бігунів різного віку на Нью-Йоркському марафоні (Уолфорд, 1983).

Рис. 2. Чотирикомпонентна система гормону росту/інсуліну/глюкози/жирних кислот, яка контролює один аспект енергетичного гомеостата (Dilman, 1983).

Рис. 3. Вікове зниження гормону росту (Klatz and Kahn, 1997)

Рис. 4. Без регуляторного впливу гормону росту чотирикомпонентний гомеостат стає „безголовою” трикомпонентною системою (Dilman, 1983).

Рис. 5. Вікова втрата толерантності до глюкози.

6. Вікові зміни інсуліну у відповідь на глюкозу. Це показує, що, коли ми старіємо, рівень інсуліну, як правило, підвищується і довше залишається підвищеним через “резистентність до інсуліну”. Це призводить до ожиріння, діабету, гіпертонії та інших захворювань старіння.

Рис. 7. Вікове зниження рівня мелатоніну.

Рис. 8. Схема, що ілюструє віковий зсув балансу біогенних амінонейромедіаторів (Dilman and Dean, 1992).