N-ацилові таурини - це ендогенні ліпідні індуктори, які покращують гомеостаз глюкози

  • Знайдіть цього автора на Google Scholar
  • Знайдіть цього автора на PubMed
  • Шукайте цього автора на цьому сайті
  • Для листування: cravatt @ scripps.edugillum @ sund.ku.dk

Внесені Бенджаміном Ф. Краваттом, 17 жовтня 2019 р. (Надіслано на огляд 19 вересня 2019 р.; Переглянуто Джорджем Куносом та Річардом Ленером)

таурини

Значимість

Видалення амід-гідролази жирних кислот (FAAH) у мишей призводить до супутнього підвищення 2 основних типів амідів жирних кислот, N-ацилетаноламінів (NAE) і N-ацильних тауринів (NAT), а також ожиріння, гіперфагії та резистентності до інсуліну . Однак відповідний внесок кожного класу аміду жирних кислот у ці фенотипи залишається невирішеним. Тут ми використовуємо розроблений варіант FAAH, щоб спеціально підвищувати NAT in vivo та вводити мишам переважаючі людські види NAT, демонструючи, що NAT покращують чутливість до інсуліну та посилюють секрецію антидіабетичного гормону GLP-1. Ці результати виявляють різну роль субстратів FAAH у регуляції гомеостазу глюкози, повідомляючи про майбутні зусилля щодо спрямування аміду жирних кислот на лікування метаболічних захворювань.

Анотація

Амідна гідролаза жирної кислоти (FAAH) розкладає 2 основні класи ліпідних метаболітів - N-ацилетаноламіни (NAE) і N-ацилаурини (NAT), які діють як сигнальні молекули в центральній нервовій системі та периферичних тканинах (1, 2). Однонуклеотидні поліморфізми (SNP), пов’язані зі зниженою експресією FAAH, пов’язані з ожирінням людини, що свідчить про те, що накопичення його ліпідних субстратів може впливати на енергетичний баланс (3, 4). Одним з важливих і добре вивчених субстратів є ендоканабіноїд N-арахідоноїлэтаноламін (AEA; анандамід) (5), який пригнічує біль і тривогу, одночасно підвищуючи апетит і погіршуючи толерантність до глюкози через рецептор канабіноїдів 1 (CB1) (6, 7). Інші NAA, катаболізовані FAAH, такі як N-олеоїлетаноламін (OEA), на відміну від цього, мають сприятливі метаболічні ефекти, зменшуючи споживання їжі (8, 9) та збільшуючи секрецію глюкагоноподібного пептиду 1 (GLP-1) через GPR119, рясний рецептор у популяціях ендокринних клітин підшлункової залози та кишечника (10, 11).

Миші FAAH (FAAH-KO) та селективні інгібітори FAAH використовувались для вивчення функції цього ферменту та його ендогенних ліпідних субстратів (12), а також у випадках, коли фенотипи організму можуть блокуватися антагоністами CB1 та/або CB2 (13 ⇓ ⇓ ⇓ –17), присвоєння AEA як ліпіду, що сприяє, може бути зроблено з упевненістю. Однак одночасне підвищення NAE та NAT у тварин, інактивованих FAAH, ускладнює механістичну інтерпретацію незалежних від CB1/2 фенотипів (1). Метаболічно ці миші сприйнятливі до ожиріння, жирової печінки та резистентності до інсуліну - фенотипи, які були пов’язані з накопиченням НАЕ, які включають, але можуть виходити за межі ендоканабіноїду АЕА (7, 18, 19). Зосередження уваги на НЕ через їхню участь у ендоканабіноїдній системі, можливо, на сьогоднішній день затьмарило вивчення NAT, фізіологічні функції яких залишаються недостатньо вивченими, незважаючи на їх біоактивність та порушення регуляції в станах хвороби (20 ⇓ –22).

NAT були ідентифіковані за допомогою рідинної хроматографії-тандемної мас-спектрометрії (LC-MS/MS) як у гризунах (1), так і в тканинах людини (21), і описані передбачувані медіатори синтезу NAT. Печінкова пероксисомальна ацил-КоА: амінокислота N-ацилтрансфераза 1 та жовчна кислота-КоА: амінокислота N-ацилтрансфераза можуть синтезувати NAT in vitro (23, 24). NAT переживають великий обмін в тканинах, які регулюють системний метаболізм, при цьому деякі види ацилів збільшуються в печінці більш ніж у 100 разів після гострого фармакологічного інгібування FAAH (2). Нещодавно нецільові метаболомічні дослідження MALDI-MS показали, що рівні NAT в острівцях підшлункової залози у людей та мишей, хворих на діабет, стимулюють секрецію інсуліну в ізольованих мишачих острівцях і клітинних лініях (21, 25). Однак, чи регулюють NATs метаболічний гомеостаз, не вивчали in vivo.

Тут ми висунули гіпотезу, що NATs сприяють інсулінорезистентному фенотипу, виявленому у мишей, порушених FAAH. Ми перевірили цю гіпотезу, розробивши інноваційну генетичну модель миші, що виражає варіант FAAH із порушенням NAT, але не гідролітичної активності NAE. Ця модель на тваринах демонструє селективне підвищення рівня NAT, зберігаючи при цьому нормальний вміст NAE, дотепер невивчений метаболічний профіль, який, як ми виявляємо, дивно корелює із покращеною чутливістю до інсуліну та секрецією GLP-1, тим самим контрастуючи з інсулінорезистентним фенотипом, який спостерігається у звичайних мишей FAAH-KO, мають збільшення як NAT, так і NAE. Далі ми визначаємо N-олеоїл-таурин (C18: 1 NAT) як найпоширеніший NAT у плазмі людини і показуємо, що цей ліпід діє як агоніст GPR119, що призводить до вищого GLP-1 в циркуляції та поліпшення толерантності до глюкози після гострого введення мишам . Ця робота описує тваринну модель для вивчення специфічних функцій NATs in vivo та показує корисну роль цих ліпідних передавачів, відмінну від тієї, що має НАЕ, у регуляції метаболізму глюкози.

Результати

Мутація в одній точці в FAAH пригнічує гідролітичний метаболізм NAT, але не NAEs In Vivo.