Модифікується вплив матері та кров’яний тиск у дітей: огляд епідеміологічних досліджень віку матері, дієти та куріння

Анотація

Програмування було визначено як процес, за допомогою якого подразник, що виникає під час чутливого періоду розвитку, має тривалий вплив на розвиток або ризик захворювання (1,2). Докази для програмування добре відомі у тварин (3) та впливу на людей, таких як інфекція краснухи внутрішньоутробно (4) та неадекватний періконцептуальний фолат (5) також можуть призвести до структурних змін (їх можна описати як тератогенні ефекти). Однак доречність менш екстремального впливу на людей та їх здатність викликати адаптаційні реакції є менш очевидною.

Інтерес до ролі раннього життя та пізніших хронічних захворювань розвинувся в результаті ранніх екологічних досліджень Форсдаля (6), що пов'язують дитячу смертність із подальшою смертністю від серцево-судинних захворювань. Пізніші дослідження Баркера та його колег (1), які показали, що розмір при народженні був пов'язаний із хронічним захворюванням дорослих, поширили цей інтерес на внутрішньоутробне програмування. Артеріальний тиск (АТ) сильно і безпосередньо пов'язаний зі смертністю від серцево-судинних захворювань (7), і докази асоціації низької ваги при народженні з несприятливими наслідками в подальшому житті є надійними для АТ (8) [хоча це було заперечено (9) ]. Крім того, є сильні когортні ефекти для світських змін АТ, що свідчить про роль раннього опромінення (10,11). Таким чином, у цьому огляді ми зосередили увагу на ВР.

Існують різні можливі пояснення зв'язку між низькою вагою при народженні та пізнішими захворюваннями. Сюди входять збентеження соціально-економічним становищем (СЕП) (12), спільні гени (13) та пристосування для більш пізнього розміру тіла, що представляє програмування в дитинстві або пізніше у розвитку (14). Однак зв'язок між вагою при народженні та пізнішими захворюваннями може відображатися внутрішньоутробно програмування захворювань дорослих; тобто експозиції внутрішньоутробно що призводить до зниження ваги при народженні через вплив на органи, структури та метаболічні шляхи з довгостроковими наслідками на ризик захворювання у подальшому житті.

Ймовірний розмір модифікованого ефекту програмування на пізніше захворювання незрозумілий. Навіть екстремальні впливи, такі як голод (15) та куріння матері під час вагітності (16), призводять до зміни ваги при народженні лише на кілька сотень грамів. Однак цілком ймовірно, що вага при народженні є маркером для інших видів впливу (напр., харчування плода, генетичні фактори, епігенетичні фактори) (17), і, отже, можна очікувати слабких або помірних асоціацій ваги при народженні з пізнішими результатами, пов'язаними зі здоров'ям, але асоціації з "реальними" ризиками розвитку повинні бути сильнішими. З точки зору охорони здоров'я важливо визначити, чи впливають модифіковані впливи протягом періодів розвитку на суттєвий вплив на подальші результати, такі як АТ. У цьому огляді ми вийшли за межі ваги при народженні, щоб розглянути епідеміологічні докази того, що вплив під час вагітності може вплинути на АТ у потомства.

У цей огляд ми включили поведінку матері, яка може запрограмувати артеріальний тиск у наступних дітей, якщо вплив:

виникають під час гестації

є загальними (таким чином модифікація матиме значення для громадського здоров'я).

Хоча ми визнаємо, що програмування під час розвитку може включати постнатальний період, ми зосередилися на пренатальних факторах. Ми визначили три способи поведінки для включення в цей огляд: материнська дієта, куріння та вік матері. Інші материнські характеристики, такі як анемія матері, ожиріння, гестаційний діабет та гіпертонія, не були включені в цей огляд, оскільки вони визначаються генетичними та екологічними факторами, і, отже, не вважалися модифікованою поведінкою матері. Ми вважали різницю в 1 мм рт. Ст. Або вище важливою для громадського здоров’я.

Ми здійснили систематичний пошук, використовуючи терміни, що стосуються опромінення матері, обміну матері та плоду, харчування матері, уповільненого впливу на внутрішньоутробне життя, пренатального харчування, куріння матері, віку матері та АТ (стратегія пошуку доступна за запитом). Ми включили дослідження з 1) обсягом вибірки> 100, 2) результатами у дорослих або дітей> 1 рік та 3) даними на індивідуальному рівні (абстракція даних, проведена M.J.B.).

Де це було можливо, дані різних досліджень об’єднувались за допомогою мета-аналізу (версія STATA 9). β-коефіцієнти та 95% довірчі інтервали (ДІ) з регресійних моделей були введені в STATA. Якщо дослідження повідомляли лише про середні значення групи та стандартні помилки, то β та 95% ДІ розраховувались вручну (розрахунки виконував M.J.B.). Представлені оцінки як з фіксованими, так і з випадковими ефектами. Моделі випадкових ефектів є кращими при поєднанні різнорідних досліджень. Однак, якщо неоднорідність зумовлена упередженістю публікації, то моделі з фіксованими ефектами є кращими, оскільки вони надають меншої ваги меншим дослідженням (18). Гетерогенність оцінювали за допомогою Гіггінса Я 2 статистика, яка є часткою загальної різниці в оцінках дослідження, яка зумовлена різницею в ефекті дослідження (19).

Куріння матері під час вагітності

Куріння сигарет у матері під час вагітності асоціюється з низькою вагою при народженні та передчасними пологами (20,21). Крім того, пренатальне вплив нікотину змінює вагу нирок та АТ у генетично сприйнятливих мишей (22). У людей куріння матері може впливати на АТ нащадків через несприятливий вплив на судинну систему плода та матко-плацентарного каналу (23, 24). Несприятливі серцево-судинні адаптації можуть виникнути в результаті тривалої гіпоксії, якій піддаються плоди жінок, які палять під час вагітності (25).

Ми виявили дев'ять спостережних досліджень, що оцінювали зв'язок між внутрішньоутробним курінням матері та АТ у дітей (таблиця; додаткові дані доступні в Інтернеті). Результати були неоднозначними, повідомлялося про позитивні асоціації (26–29), нульові асоціації (30–33) та взаємодії з гестаційним віком (34) (рис. 1). В одному дослідженні було виявлено коригування для широкого спектру показників СЕП, що скасовує зв'язок між курінням матері та АТ у потомства (30). Ці докази ключової ролі змішання соціальних та сімейних факторів підтверджуються схожістю куріння матері та асоціацій куріння батьків, припускаючи відсутність внутрішньоутробних наслідків, оскільки асоціації куріння матері можуть бути значно більшими, ніж асоціації куріння батьків, навіть якщо батьківський дим відбився під впливом диму (30).

I – V: фіксовані ефекти, D + L: випадкові ефекти.

Дані були об’єднані та представлені окремо для некорегованих та повністю скоригованих оцінок (рис. 1). Незважаючи на неоднорідність досліджень між некорегованими дослідженнями, розміри об'єднаних ефектів були однаковими у моделях випадкового та фіксованого ефектів. Пренатальне куріння матері було пов’язане зі скромним збільшенням АТ у потомства (0,67 мм рт.ст. не скориговано, 0,62 мм рт.ст. скориговано, модель випадкових ефектів). Неоднорідність у некорегованому мета-аналізі (Я 2 = 67%) в основному пов'язано з одним дослідженням недоношених та недоношених дітей. Це дослідження було відносно невеликим; тому його вилучення з мета-аналізу суттєво не змінило загальних зведених оцінок (β = 0,64, 95% ДІ: 0,30–0,98 для моделі випадкових ефектів, Я 2 = 18,3%). Незважаючи на ймовірність незрозумілості, об’єднані оцінки некорегованих та скоригованих ефектів суттєво не відрізнялись. У дослідженнях, що дають як некореговані, так і скориговані оцінки, розмір об'єднаного ефекту лише зменшився з 0,67 мм рт. Ст. (95% ДІ: 0,31–1,04) до 0,62 мм рт. Ст. (95% ДІ: 0,19–1,05, випадкові ефекти для обох). Однак потенційні незрозумілі фактори, враховані для різних досліджень, різнились між дослідженнями.

Підводячи підсумок, є деякі докази того, що куріння матері під час вагітності пов’язане з вищим АТ у потомства в дитинстві. Асоціація невелика, але присутня як у некорегованих, так і в скоригованих результатах. Однак одне дослідження, яке порівнювало асоціації паління матері та батька з АТ у нащадків, припускає, що асоціація пов'язана не з внутрішньоутробним програмуванням, а, швидше за все, пояснюється незрозумілістю через спільні сімейні та екологічні фактори.

Материнська дієта

Вплив голоду внутрішньоутробно асоціюється із зменшенням ваги при народженні (15), а допологові дієтичні добавки в країнах, що розвиваються, збільшують вагу народжених дітей (35). Пренатальне вживання дієт з низьким вмістом білка викликає підвищений систолічний артеріальний тиск (СД) у нащадків щурів (36). Вважається, що програмування АТ у нащадків з боку матері при харчуванні відбувається через вплив на структуру та функції нирок (37).

Було визначено сім досліджень для оцінки пренатальної дієти матері та АТ у потомства. П'ять досліджень оцінювали споживання пренатального кальцію (38-42), п'ять досліджень оцінювали білки та енергію/вуглеводи (38,41,43-45), а чотири дослідження повідомляли про різні інші мікро- та макроелементи (38,41,43,44).

Кальцій.

У людей добавки кальцію у матері знижують ризик високого АТ під час вагітності (46), що пов'язано зі смертю матері, пренатальними ускладненнями та смертністю новонароджених (47). У тварин пренатальна дієта з дефіцитом кальцію асоціюється з вищим АТ у потомства (48). Не виключено, що пренатальне програмування може відбуватися через вплив на гормони, що регулюють кальцій (49).

Ми виявили п’ять досліджень споживання кальцію у матері та АТ у нащадків, всі вони оцінювали АТ у дітей. Було проведено три спостережних дослідження (38,39,41) та два рандомізованих контрольних випробування [РКИ (40,42)]. У спостережних дослідженнях споживання материнським кальцієм їжі (38), добавок (39) або обох (41) не асоціювалося з АТ у потомства. У РКД в австралійському дослідженні не було основних наслідків прийому добавок кальцію; однак в інших РКД аргентинських матерів добавки кальцію у матері асоціювались із зменшенням рівня SBP у потомства на 7 років на 1,4 мм рт.ст., хоча докази цього ефекту були недостатньо сильними (95% ДІ: -3,2-0,5) (40) . Це дослідження також повідомляло про взаємодію між добавками кальцію та індексом маси тіла дитини (ІМТ), що не було відтворено в обсерваційних дослідженнях (38,39).

Мета-аналіз був проведений за чотирма дослідженнями, що надали дані (рис. 2). Існують деякі докази зв'язку між вищим споживанням кальцію у матері під час вагітності та нижчим АТ у потомства. Однак об'єднана оцінка була помірною, і довірчий інтервал включав нуль, припускаючи, що не можна виключати можливість відсутності зв'язку між споживанням кальцію у матері та АТ у потомства.

I – V: фіксовані ефекти, D + L: випадкові ефекти. RCT, рандомізоване контрольоване дослідження; Obs, спостережне дослідження; S, добавки кальцію; F, кальцій з їжі. Щоб відповідати рівню кальцію в добавках, різниця вмісту кальцію в їжі базувалася на розрахунку 2 г різниці кальцію на основі їжі.

Асоціації з споживанням кальцію може бути важко оцінити, оскільки різниця у фізіологічних ефектах кальцію може виникати між кальцієм, одержуваним із добавок, та харчовим кальцієм (50). Крім того, споживання кальцію з продуктами харчування також може бути важче точно оцінити порівняно з кальцієм у добавках. Таким чином, виявлення асоціацій з кальцієм, що походить від їжі, може бути важчим. Асоціації можуть також відрізнятися між країнами з різним харчовим статусом, де можуть бути помітні відмінності в харчуванні та здоров’ї.

Підводячи підсумок, споживання кальцію у матері може мати незначний вплив на АТ нащадків, однак, докази цієї асоціації не є значними, і не можна виключати можливість відсутності ефекту вживання материнського кальцію на АТ у потомства. Пропозиції щодо підвищення точності оцінок включають покращену точність оцінки споживання кальцію та розрізнення ефектів: 1) добавок проти харчовий кальцій, і 2) кальцій, що погано харчується проти добре харчуються популяції.

Білок і вуглеводи.

Ми виявили п’ять досліджень споживання материнських пренатальних білків та вуглеводів. Було проведено чотири спостережних дослідження: у британських дітей (38), філіппінських підлітків (43) та дорослих шотландців (41,44). У гватемальських молодих дорослих був один кластер RCT (45).

У двох обсерваційних дослідженнях (38,41) та РКД (45) не було зафіксовано жодних основних наслідків споживання материнського білка. Високий рівень споживання білка у матері був пов’язаний із зниженням АТ у нащадків у хлопчиків-філіппінців (43) та вищим АТ у потомства у дорослих шотландців (44). Інші продукти з високим вмістом білка в останньому дослідженні (молоко, яйця, сир) не були пов’язані з АТ у потомства. В одному дослідженні повідомлялося про складні взаємодії з високим і низьким споживанням білка (41), але в іншому вони не підтвердились (38).

Подібно до висновків із споживанням білка, у двох спостережних дослідженнях (41,43) та РКД (45) також не було виявлено основних наслідків споживання вуглеводів у матері. Хоча одне дослідження повідомляло про зв'язок між низьким споживанням вуглеводів у матері та вищим АТ у потомства (44), інше повідомляло про зв'язок у протилежному напрямку (у повністю скоригованих аналізах) (38).

Ми вважали, що формально комбінувати результати цих досліджень недоречно, оскільки вони були на дуже різних шкалах вимірювань. У деяких випадках можна перетворити результати досліджень з використанням різних одиниць в загальний масштаб; однак недостатньо інформації з розглянутих досліджень, щоб спробувати це впевнено. Без мета-аналізу важче оцінити загальний розмір ефекту, його важливість та будь-яку неоднорідність результатів. Тим не менш, результати досліджень споживання білка та вуглеводів у матері під час вагітності здаються суперечливими, і мало доказів того, що споживання білка та вуглеводів матері має важливий вплив на АТ у потомства.

Інші дієтичні компоненти.

Також оцінювались різні інші складові дієти. Слабкі докази (стор = 0,09) для зв'язку між вищим материнським споживанням зелених овочів під час вагітності та зниженням АТ у потомства було повідомлено в одному дослідженні (44). В одному дослідженні не повідомлялося про асоціації щодо різних поживних речовин для матері, включаючи жир, кальцій, вітамін А, тіамін, рибофлавін, ніацин та вітамін С (41) та жири (загальний, насичений, поліненасичений, мононенасичений, Омега 3), калій та магнію в іншому дослідженні (38). Споживання материнського жиру було пов’язано зі зниженням АТ у дівчат із Філіппін, але не у хлопчиків (43).

Вік матері

Як похилий вік матері (51), так і вік молодої матері (52) були пов'язані з несприятливими перинатальними наслідками, такими як ускладнення при пологах та низька вага новонароджених при народженні. Однак незрозуміло, який вплив материнський вік впливає на довгострокове здоров’я нащадків та за допомогою яких механізмів. Для похилого віку матері пропонується вікова модифікація репродуктивних органів, функція плаценти та гормональна активність у матерів, що мають можливі ефекти програмування (53). Для молодших матерів (підлітків) дисбаланс між конкуруючими харчовими потребами матері та потомства може призвести до несприятливих наслідків для плоду, що розвивається, що передбачає подальше здоров'я (54).

Було виявлено чотири обсерваційні дослідження, які оцінювали АТ у дітей. Два дослідження повідомляли про позитивні зв'язки між віком матері та АТ у потомства (27,55). Третя повідомила про різні ефекти для жіночого та чоловічого потомства (56), а четверте дослідження повідомила про зворотну зв'язок між віком матері при пологах та АТ у потомства, який зник після пристосування до змішувачів (57).

Нам вдалося об’єднати дані для трьох досліджень (рис. 3). Існувала значна неоднорідність серед досліджень з Я 2 статистичні дані, що вказують на те, що 92,5% (некорегована) та 89,8% (скоригована) варіації були пов’язані з різницею між дослідженнями. Таким чином, ми зосереджуємось на оцінках випадкових ефектів. Як у некорегованому, так і в скоригованому мета-аналізі було небагато доказів зв'язку між віком матері при пологах та АТ у потомства.

I – V: фіксовані ефекти, D + L: випадкові ефекти.

Відмінності у впливі материнського віку можуть різнитися залежно від характеристик населення різних країн або тому, що причини раннього або затримки виношування дитини можуть з часом змінюватися. Крім того, було проведено різне коригування конфудера серед досліджень, починаючи від відсутності коригування до широкого коригування.

Таким чином, серед досліджень материнського віку існували вагомі докази неоднорідності. Незважаючи на те, що це ускладнює отримання точної зведеної оцінки, вплив віку матері на АТ у потомства, якщо такий взагалі є, швидше за все, буде незначним.

ВИСНОВОК

Ми виявили обмежені докази суттєвого впливу на програмування АТ у людей пренатальною поведінкою матері, зокрема курінням матері, пренатальним харчуванням та віком матері під час пологів. Крім того, у дослідженнях, що повідомляють про внутрішньоутробний вплив, розміри спостережуваних ефектів були незначними (