Метилфенідат

Пов’язані терміни:

Флуоксетин
Серотонін
Флувоксамін
Дофамін
Модафініл
Пароксетин
Циталопрам
Сертралін
Фармакологічний метаболізм
Аналептичний засіб

Завантажити у форматі PDF

Про цю сторінку

Метилфенідат

Взаємодія агент-агент

Ім'я агента	Режим взаємодії
Кумарин	Метаболізм може гальмуватися, коли цей засіб вводять пацієнтам, які отримують метилфенідат .
Фенілбутазон	Метаболізм може гальмуватися, коли цей засіб вводять пацієнтам, які отримують метилфенідат.
Іміпрамін	Метаболізм може гальмуватися, коли цей засіб вводять пацієнтам, які отримують метилфенідат.
Дезіпрамін	Метаболізм може гальмуватися, коли цей засіб вводять пацієнтам, які отримують метилфенідат.
Фенітоїн	Рівні антиконвульсантів можуть бути підвищені, що призведе до посилення фармакологічних та токсичних ефектів антиконвульсанту.
Фенобарбітал	Рівень антиконвульсантів може бути підвищений, що призведе до посилення фармакологічних та токсичних ефектів антиконвульсанту.
Примідон	Рівні антиконвульсантів можуть бути підвищені, що призведе до посилення фармакологічних та токсичних ефектів антиконвульсанту.
Інгібітори моноаміноксидази	Ефекти метилфенідату можуть посилюватися при одночасному застосуванні цих засобів.
Трициклічні антидепресанти	Одночасне застосування може спричинити підвищення концентрації трициклічних антидепресантів у сироватці крові.
Гуанетидин	Антигіпертензивний ефект гуанетидину може зменшуватися при одночасному застосуванні метилфенідату.

Терапевтичні напрямки I: Центральна нервова система, біль, метаболічний синдром, урологія, шлунково-кишковий тракт та серцево-судинна система

6.06.6.2.1 Метилфенідат та дексметилфенідат

Метилфенідат, 8, та його d-ізомер дексметилфенідат - це стимулятори, що структурно відрізняються від амфетаміну, і використовуються для лікування СДУГ. Механічно метилфенідати блокують поглинання моноамінів (DA> NE⪢5HT), але мають менший вплив на зворотний витік амінів або функцію VMAT, ніж амфетамін 64, і основним фармакологічним стимулюючим ефектом є дофамінергічний. 65 Метилфенідат був введений для лікування нарколепсії в 1959 році і є найбільш широко призначається психостимулятором. 64 Більш потужний d-ізомер має період напіввиведення 6 год, що сприяє його більшому використанню порівняно з амфетаміном. Також доступні різні рецептури з повільним вивільненням цих препаратів. Побічні ефекти для метилфенідата включають підвищення артеріального тиску, серцебиття, придушення апетиту (менше, ніж у амфетаміну), тремор та безсоння.

2-заміщені та 1,2-дизаміщені піперидини

3.1 Метилфенідат (11968)

Метилфенідат ( 3.1.6) (Риталін) - це загальнопризначений стимулятор центральної нервової системи (ЦНС). Метилфенідат використовується для лікування розладу уваги, розладу уваги і гіперактивності та нарколепсії, хронічного розладу сну. Однак все більша кількість молодих людей зловживають мелфенідатом або зловживають ним, щоб підтримати увагу, підвищити інтелектуальну спроможність та збільшити пам’ять [1–4]. Побічні ефекти метилфенідату включають проблеми зі сном, втрату апетиту, втрату ваги, запаморочення, нудоту, блювоту та головний біль.

Метилфенідат (3.1.6) був синтезований конденсацією фенілацетонітрилу (3.1.1) з 2-хлорпіридином (3.1.2) при 110–112 ° C в толуолі в присутності NaNH2, що дало 2-феніл-2- (піридин-2-іл) ацетонітрил (3.1.3). Останній гідролізували до відповідного аміду (3.1.4), який при обробці HCl в метанолі при нагріванні давав метил 2-феніл-2- (піридин-2-іл) ацетат (3.1.5). Гідрування піридинового кільця до піперидинового кільця в отриманому продукті в оцтовій кислоті на каталізаторі Pt або PtO2 дало бажаний метилфенідат (3.1.6) [5–7] (схема 3.1).

Схема 3.1. Синтез метилфенідата.

В якості альтернативи замість 2-хлорпіридину можна використовувати 2-бромопіридин [8]. Описано величезну кількість хімічних робіт щодо розділення та взаємоперетворення стереоізомерів метилфенідата [9–14]. Доведено абсолютну (2R, 2′R; трео) стереохімію найбільш активного енантіомеру, (2R, 2′R) -трео-метилфенідата [15,16] .

Стимулятори центральної нервової системи

Метилфенідат

Метилфенідат, метиловий ефір α-феніл-2-піперидіоцтової кислоти (8.1.2.6), синтезують наступним чином. Арилювання бензилціаніду 2-хлорпіридином у присутності підстави дає α-феніл-α- (2-піридил) ацетонітрил (8.1.2.4). Гідроліз сірчаної кислоти нітрильної групи та подальша етерифікація метанолом дає метиловий ефір α-феніл-α- (2-піридилоцтової кислоти) (8.1.2.5). Піридиновий фрагмент перетворюється на піперидин воднем над платиною, отримуючи метилфенідат (8.1.2.6) [10–12].

Метилфенідат - стимулятор ЦНС, подібний до амфетаміну; однак у звичайних дозах він має більш виражену дію на розумову діяльність, а не на фізичну чи рухову активність. У терапевтичних дозах він не підвищує кров'яний тиск, частоту дихання та серцевий ритм. Всі ці ефекти, як і ряд інших, пов'язані із загальним збудженням ЦНС. Тремор, тахікардія, гіперпірексія та стан розгубленості можуть бути наслідком використання великих доз. Застосовується при лікуванні помірної депресії та апатичних станів, а також як допоміжний препарат для лікування розладу уваги у дітей. Синонімами цього препарату є меридил, риталін та інші.

Терапевтичні напрямки I: Центральна нервова система, біль, метаболічний синдром, урологія, шлунково-кишковий тракт та серцево-судинна система

6.05.6.1.3 Порівняння в межах класу наркотиків

Хоча метилфенідат давно є провідним методом лікування СДУГ, сполука має коротку тривалість дії і необхідна полуденна доза. У школярів це вимагає дозування протягом навчального дня та сприяє поганому дотриманню та соціальному стигму. Препарати з пролонгованим вивільненням метилфенідату (Concerta), нова композиція метилфенідата, призначена для швидкого та тривалого вивільнення, та амфетаміну (Adderall XR), суміші змішаних солей амфетаміну, забезпечують тривалість дії до 12 годин. Сполуки з більш тривалою дією не тільки призводять до меншої кількості проблем дотримання, що виникають внаслідок необхідності багаторазового щоденного введення, але також забезпечують менший потенціал для відволікання та зловживання. Шир переніс дві третини бізнесу Adderall на рецептуру один раз на день, незважаючи на наявність загальних форм Adderall, підкреслюючи важливість дозування один раз на день при цьому стані. Concerta (J & J) - це нова композиція метилфенідата, розроблена для забезпечення початкового компонента з швидким вивільненням з подальшим продовженим вивільненням. Клінічні дані демонструють стійкі рівні в діапазоні ефективності протягом приблизно 12 годин та еквівалентну чи вищу ефективність метилфенідату (4 год) на шкалах поведінкових оцінок.

Біоаналітичні поділи

8.3.2.9 Інші препарати токсикологічного значення

Метилфенідат - центральний стимулятор, який в анамнезі зловживав, і який використовується для лікування нарколепсії. Препарат має два хіральні центри і продається у вигляді рацемічної суміші. Рамос та співавт. описали дві процедури LC – APCI – MS – MS для визначення рацемату [91] та енантіомерів [92]. Для виділення рацемату використовували 96-лункову планшетну екстракцію розчинником. LOQ був нижче 100 нг/1 плазми.

Скополамін та внутрішній стандарт атропіну витягували із сироватки 0,2 мл із використанням картриджів Oasis HLB в автоматизованій процедурі [93]. Препарати розділяли на колонці С18 шляхом градієнтного елюювання рухомою фазою, що складалася з ACN, ацетату амонію та мурашиної кислоти. Виявлення проводили за допомогою ESI – MS – MS (позитивні іони). Протоновані квазімолекулярні іони скополаміну та атропіну використовували в якості вихідних іонів і контролювали два іони продукту для кожного препарату. Метод, який застосовувався для фармакокінетичних досліджень, мав значення LOQ 0,05 мкг/л.

Нікотин та його сім метаболітів визначали в сечі методом LC – ESI – MS – MS після ферментативного гідролізу та екстракції розчинником. Для кількісного визначення для кожної сполуки використовували дейтеровані або позначені 13 С аналоги. Значення LOD становили від 5 до 38 нг/1. 3-OH-котинін визначено як найбільш домінуючий метаболіт [94].

Вайнманн та ін. [95] описали патологоанатомічне виявлення та ідентифікацію силденафілу (Віагра) та його метаболітів за допомогою LC – ESI – MS та LC – ESI – MS – MS. Препарат та три метаболіти були виділені з сечі та органів сильно гнилого тіла 80-річного чоловіка, який помер через коронарний склероз. Аналітичні результати порівнювали з експериментальними даними, отриманими добровольцем, який проковтнув 25 мг силденафілу. Силденафіл може також використовуватися як допінгова речовина для скакових коней завдяки своїй захисній дії проти легеневих кровотеч, викликаних фізичними вправами. Руді та ін. [96] представили метод LC – ESI – MS/MS для ідентифікації силденафілу та метаболітів у плазмі та сечі коней. До зразка застосовували рідинно-рідку лужну екстракцію, з подальшим поділом на CN – колоні та виявленням Q – TOF. Відстежували іони продукту в діапазоні m/z 100–500 з чотирьох батьківських іонів, що відповідають силденафілу та трьом його метаболітам.

Зловживання стимуляторами центральної нервової системи

Експериментальна терапія

Ім'я агентаОбговорення

Метилфенідат	Метилфенідат - м’який стимулятор центральної нервової системи. Оскільки вважається, що він діє переважно на стовбур мозку, він може мати менший потенціал звикання, хоча деякі вважають, що лікування метилфенідатом може насправді посилити тягу до кокаїну Галантер і Клебер (1999) .
Норибогаїн	Це природний продукт, який, як вважають, модулює надклітинний рівень дофаміну в ядрі акумулятора Baumann et al (2000) .
Ібогаїн	Цей природний алкалоїд протягом століть використовувався вихідцями із Заходу Африки для боротьби з втомою. Точний механізм його дії залишається невідомим. Попередні звіти припускають, що ібогаїн може істотно зменшити тягу до кокаїну та симптоми абстиненції та зменшити симптоми депресії Mash et al (2000) .
GNDF (нейротрофічний фактор, отриманий з гліальних клітин)	Повторне зловживання стимуляторами може призвести до руйнування дофамінергічних нейронів. Вважається, що нейротрофічний фактор, отриманий з глії, є ефективним у стимулюванні відростання цих клітин Cass et al (2000) .

Дефіциту уваги з гіперактивністю

Стандартна терапія

Доведено, що стимулятори центральної нервової системи є ефективними методами лікування першого ряду при розладі гіперактивності з дефіцитом уваги Jensen et al (1999). До цієї групи входять метилфенідат та амфетамін. Ці агенти працюють, покращуючи тривалість уваги та зменшуючи імпульсивну поведінку.

Додаткова терапія включає психовиховання, навчання батьків, когнітивно-поведінкову терапію, навчання соціальним навичкам, індивідуальну психотерапію дитини та втручання в класі McCracken (1999) .

Ім'я агентаОбговорення

Метилфенідат (риталін)	Метилфенідат не слід застосовувати дітям до 6 років, оскільки безпека та ефективність у таких суб’єктів не встановлені. Повідомлялося про придушення росту (тобто збільшення ваги або зростання) при тривалому застосуванні стимуляторів у дітей. Тому за пацієнтами, які потребують тривалої терапії, слід ретельно спостерігати. Нервовість та безсоння - найпоширеніші побічні ефекти, про які повідомляють стимулятори. Зазвичай ці побічні ефекти контролюються зменшенням дози та пропуском препарату в другій половині дня або ввечері. Хоча знижений апетит також є поширеною скаргою, він, як правило, є тимчасовим.
Декстроамфетамін (Декседрин)	Можливість толерантності до декстроамфетаміну та психологічна залежність від нього є ризиком, особливо при надмірному вживанні. Добові дози можуть коливатися від 2,5 до 40 мг, хоча деяким дітям старшого віку для оптимальної реакції потрібно більше.
Пемолін (Cylert)	Пемолін не рекомендується приймати дітям до 6 років, оскільки його безпека та ефективність для цієї групи не встановлені. Тести функції печінки слід проводити до і під час терапії пемоліном. Прийом препарату слід припинити, якщо відхилення відзначаються та підтверджуються подальшими тестами. Безсоння, анорексія зі зниженням ваги, нудота, підвищена дратівливість та тики можуть виникати як при застосуванні пемоліну, так і при застосуванні інших центральних стимуляторів.
Солі амфетаміну (Adderall)	Аддералл - це суміш солей декстроамфетаміну/амфетаміну, яка подовжує тривалість дії до 6-8 годин. Він також доступний у формі продовженого випуску (XR).
Атомоксетин (Strattera)	FDA нещодавно затвердила томоксетин для розладу гіперактивності з дефіцитом уваги дорослих. Хоча він не має потенціалу залежності, побічні ефекти включають підвищення артеріального тиску.
Альфа-адренергічні агоністи, клонідин та гуанфацин	І клонідин, і гуанфацин використовувались як допоміжні засоби при лікуванні синдрому дефіциту уваги та гіперактивності. Клонідин часто призначають на ніч при безсонні .
Бупропіон (Wellbutrin)	Бупропіон застосовується головним чином для лікування розладу гіперактивності з дефіцитом уваги дорослих. Було показано, що це покращує концентрацію уваги та неуважність. Бупропіон відносно протипоказаний пацієнтам із судомним розладом, хоча склад пролонгованого вивільнення виявляється більш безпечним.
Трициклічні антидепресанти	Застосування трициклічних антидепресантів для лікування синдрому дефіциту уваги та гіперактивності обмежене через серцево-судинні та антихолінергічні побічні ефекти, особливо у дітей.

Стимулятори центральної нервової системи

Рубен Варданян, Віктор Груби, у «Синтезі ліків, що продаються», 2016

Метилфенідат – риталін (Concerta, форма пролонгованого випуску риталіну)

Рацемічний (±) -трео-метилфенідат ( 8.1.30), який блокує транспортери дофаміну та норадреналіну, в даний час є одним із найбільш широко використовуваних препаратів для лікування СДУГ [13-18]. Було продемонстровано, що фармакологічна специфічність метилфенідату повністю полягає у (2R, 2′R) - (+) - трео-метилфенідаті [19-24]. Метилфенідат синтезується та продається у вигляді суміші двох рацематів: (±) -еритро і (±) -трео. Оригінальний синтез цього препарату починається з конденсації фенілацетонітрилу (8.1.25) з 2-хлорпіридином (8.1.26) у присутності аміду натрію. Отриманий феніл-2-піридилацетонітрил (8.1.27) гідролізували сірчаною кислотою, отримуючи α-феніл-2-піридилацетамід (8.1.28), який реагував з диметилсульфатом у МеОН, отримуючи метил 2-феніл-2- (піридин-2-іл) ацетат (8.1.29). Останній гідрували в оцтовій кислоті в присутності каталізатора Pt при кімнатній температурі з отриманням бажаного метилфенідата (8.1.30) [25] (Схема 8.2.).

Схема 8.2. Синтез метилфенідата.

Наркотики

Моллі Бродерік, Тереза Додд-Бутера, в Енциклопедії токсикології (друге видання), 2005

Стимулятори

До контрольованих стимуляторів, якими часто зловживають, належать амфетаміни, метилфенідат, метамфетамін та кокаїн. Амфетамін, метамфетамін, метилфенідат та кокаїн можна палити, вдихати, приймати всередину та вводити. Ефекти метамфетаміну можуть тривати до 6 годин. Метилфенідат (риталін) є продуктом з уповільненим вивільненням і може тривати до 12 годин. Ефекти кокаїну тривають лише близько 1 години. Ці препарати мають значний потенціал зловживання та залежності.

Побічні ефекти включають підвищений ризик судом, інфаркту міокарда, рабдоміолізу, ниркової недостатності та інсульту. Інші небезпечні для життя побічні ефекти включають гіпертермію, гіпертонію, звуження судин, тахікардію, ішемію серця та параної. Доведено, що тривале зловживання кокаїном викликає кардіоміопатію.

Лікування спрямоване на контроль симпатичної стимуляції, зокрема на гіпертонію, тахікардію, судоми, гіпертермію та збудження. Медико-психологічний синдром відміни починається протягом 24–48 год після відміни препарату. Симптоми відміни включають сонливість або безсоння, апатію, депресію, дратівливість та нудоту, але не загрожують життю. Для зменшення тяги під час абстиненції доступний ряд ліків.