Метаболоміка при ожирінні та методи аналізу множинних фенотипів

У цій дисертації ми спочатку оцінюємо зв’язок між циркулюючими метаболітами та індексом маси тіла у двох потенційних когортах США. Потім ми пропонуємо кілька методів для аналізу численних фенотипів у дослідженнях генетичних асоціацій на основі підсумкової статистики.

методи

У розділі 1 ми досліджуємо зв'язок між циркулюючими метаболітами та неодноразово вимірюваним індексом маси тіла (ІМТ) серед кавказьких чоловіків та жінок. Ми використовували лінійні змішані моделі з випадковим терміном перехоплення, щоб врахувати кореляцію між суб'єктами та скоригувати потенційні незрозумілі фактори, включаючи базовий статус ожиріння, куріння, фізичну активність, споживання алкоголю, загальне споживання калорій, вік при заборі крові та роки спостереження . Ми не виявили, що асоціації були різнорідними між кавказькими чоловіками та жінками, і тому ми використали мета-аналіз із фіксованим ефектом, щоб поєднати докази асоціацій з цих двох когорт. Ми виявили, що валін, лейцин та ізолейцин позитивно асоціюються з ІМТ, тоді як ацетилгліцин негативно асоціюється з ІМТ.

У главі 2 ми представляємо лінійні змішані бальні тести на основі змішаних моделей для виявлення плеотропних генетичних варіантів, які пов'язані з множинними корельованими ознаками на основі підсумкової статистики. Наші тести надійні, щоб впливати на неоднорідність та кореляційні структури між багатьма ознаками. Ми провели імітаційні дослідження для порівняння запропонованих методів із існуючими. Ми також застосували наші методи до набору загальних статистичних даних щодо ліпідів GWAS та виявили сотні нових генетичних варіантів.

У розділі 3 ми пропонуємо геометричну перспективу повноважень тестів асоціації основних компонентів на основі підсумкової статистики GWAS. Використовуючи власний аналіз кореляційної матриці та аналіз асимптотичної потужності, ми досліджуємо, коли PCA є потужним, а коли не для виявлення генетичних сигналів. Далі ми застосовуємо наші методи до набору досліджень асоціацій загальногеномного рівня на рівні ліпідів та виявляємо сотні нових генетичних варіантів, які були пропущені звичайними підходами до аналізу однієї ознаки. Наші результати можуть допомогти дослідникам вибирати потужні методи PCAT у кількох дослідженнях асоціації фенотипів, а також краще інтерпретувати результати асоціації.