Метаболічні ефекти флуоксетину у дорослих із цукровим діабетом 2 типу: мета-аналіз рандомізованих плацебо-контрольованих досліджень

Співпрацювали в цій роботі з: Zi Ye, Lili Chen

Інститут ендокринології та діабетології, лікарня Хуашань, Шанхайський медичний коледж, Університет Фудань, Шанхай, Китай

Співпрацювали в цій роботі з: Zi Ye, Lili Chen

Афілійований відділ ендокринології, Шанхайська десята народна лікарня, Школа медицини, Університет Тунцзи, Шанхай, Китай

Афілійований відділ ендокринології, Друга афілійована лікарня Університету Сучжоу, Сучжоу, Китай

Афілійований відділ ендокринології лікарні провінції Цзянсу з питань інтеграції китайської та західної медицини, Нанкінський університет китайської медицини, Нанкін, Китай

Афілійований відділ ендокринології, Шанхайська десята народна лікарня, Медична школа, Університет Тунцзи, Шанхай, Китай

Зі Є,
Лілі Чен,
Чжень Ян,
Цінь Лі,
Ін Хуан,
Мін Хе,
Шуо Чжан,
Чжаоюн Чжан,
Сюаньчунь Ван,
Вейвей Чжао

Цифри

Анотація

Передумови

Поширеність ожиріння та діабету різко зростає у всьому світі. Дослідження показали, що надлишкове ожиріння є критичним провісником Т2ДМ, що почався. Цей мета-аналіз спрямований на оцінку метаболічних ефектів флуоксетину при T2DM.

Методи та висновки

Електронний пошук проводився в базі даних Medline, PubMed, EMBASE та бібліотеці Cochrane з моменту створення до березня 2011 року. Проведено систематичний огляд досліджень щодо метаболічних ефектів флуоксетину у T2DM. Середньозважена різниця серед ЗМЗ та її 95% ДІ були розраховані на основі вихідних даних, вилучених з оригінальної літератури. Для метааналізу було застосовано програмне забезпечення Review Manager (версія 4.3.1) та Stata (версія 11.0). У мета-аналіз було включено п'ять рандомізованих, контрольованих плацебо досліджень. Згідно з розрахунком ЗМЗ, терапія флуоксетином призвела до втрати ваги на 4,27 кг (95% ДІ 2,58–5,97, Р 0,10), тоді для розрахунку ЗМЗ та його 95% ДІ може бути застосована фіксована модель. На відміну від цього, якщо серед включених досліджень існує значна гетерогенність (P≤0,10), тоді для розрахунку ЗМЗ та його 95% ДІ слід застосовувати випадкову модель. Нарешті, виконайте u-тест ЗМЗ. Статистика проводилася за допомогою програмного забезпечення RevMan 4.3.1. Для аналізу метарегресії було застосовано програмне забезпечення Stata (версія 11.0).

Результати

Результати пошуку

Стратегія пошуку визначила 1230 потенційно релевантних досліджень, п’ятнадцять з яких шукали через довідкові розділи відповідних публікацій або ручний пошук. Блок-схема, що підсумовує результати пошуку, представлена на малюнку 1. Тисяча сто двадцять одна публікація була виключена, оскільки з заголовка було ясно, що вони не відповідають критеріям відбору. З решти 109 публікацій 60 оглядів були виключені. Сотні дев'ять статей були прочитані повністю, незалежно від двох слідчих, щоб оцінити їх відповідність заздалегідь визначеним критеріям включення. Сорок чотири дослідження були виключені, оскільки їх проводили серед учасників депресії або ожиріння. Нарешті, у метааналіз [36], [37], [38], [39], [40] було включено 5 досліджень, усі з яких були рандомізованими, контрольованими плацебо та подвійними сліпими паралельними клінічними випробуваннями.

Системний огляд

Загальна характеристика прийнятних досліджень була наведена в таблиці 1. Учасники, як правило, мали поганий глікемічний контроль [41]. Тільки одне дослідження включало пацієнтів, які вживають інсулін, тоді як інші 4 виключили пацієнтів, які перебувають на терапії інсуліном [40]. Інтервал спостереження коливався від 6 до 12 місяців у 4 дослідженнях, тоді як решта тривала лише 2 місяці [36].

Попереднє лікування ліками продовжувалось протягом періоду спостереження. У дослідженні О'Кейна продовжували приймати ліки від проблем, пов’язаних з ожирінням, таких як артроз суглобів, що несуть тяжкість, гіпертонія, ішемічна хвороба серця та варикозне розширення вен [38]. У дослідженні Грея всі суб'єкти отримували інсулін до зарахування, і вони підтримували інсулінотерапію [40]. У дослідженні Конноллі всі учасники контролювали дієту T2DM. Попереднє лікування продовжувалось протягом періоду спостереження, за винятком ліків, які могли б змінити вагу, таких як стероїди, засоби, що пригнічують апетит, антидепресанти, діуретики та заміна гормонів щитовидної залози [37]. У дослідженні Бреума ті, хто приймав ліки, які могли б змінити масу тіла, були виключені з дослідження. Жоден з учасників не отримував інсулінотерапію [39]. У дослідженні Daubresse під час повторного дослідження підтримували звичайну пероральну терапію гіпоглікемічними засобами [36]. Пацієнти, які одночасно лікувались іншими препаратами, що страждають ожирінням, були виключені з усіх 5 досліджень.

Середній вік учасників варіювався між різними дослідженнями і коливався від 44 до 67 років. Співвідношення статі було представлено в 4 дослідженнях. Дозування флуоксетину було дуже послідовним (60 мг на день) серед 5 включених досліджень. У той же час контролі отримували плацебо в 5 дослідженнях. Два дослідження включали дієтичне втручання як групи флуоксетину, так і групи плацебо [37], [38]. Жодна інформація про рівень виснаження не подавала. У процесі, проведеному Добрессом, учасників відбирали лише тоді, коли вони належним чином відповідали [36]. Жодні дослідження не обговорювали приховування розподілу (Таблиця 2). Небажані явища мали місце як у групі флуоксетину, так і у групі плацебо. Тремор, пітливість та сонливість повідомлялись у дуже небагатьох випадках.

Мета-аналіз

Вага тіла.

Усі 5 досліджень повідомляли про втрату маси тіла завдяки флуоксетину. Тест на гетерогенність у 5 дослідженнях пропонував застосовувати випадкову модель (P Рисунок 2. Метаболічні ефекти флуоксетину у дорослих з T2DM.

Глюкоза в плазмі натще.

Чотири дослідження повідомляли про зниження рівня глюкози в плазмі натще (FPG) після терапії флюоксетином, тоді як решта стверджувала зворотне [36]. Тест на гетерогенність у 5 дослідженнях пропонував застосовувати випадкову модель (Р 0,05).

Обговорення

У 5 дослідженнях, включених до поточного мета-аналізу, учасниками були не пацієнти з депресією, ускладненими діабетом або ожирінням, а пацієнти з діагнозом діабетичної клініки. Наш аналіз продемонстрував, що флуоксетин викликав суттєві та клінічно значущі зміни у масі тіла, FPG, HbA1c, тригліцеридах та холестерині при T2DM, що підтвердило, що метаболічна користь флуоксетину не залежить від його антидепресивного ефекту. Втрата маси тіла позитивно впливає на метаболічний контроль у пацієнтів із ожирінням із СД2. Більше того, метаболічні переваги, отримані фармакотерапією, можуть бути стійкими після стійкої втрати ваги. У 5 включених дослідженнях було повідомлено про декілька важких побічних явищ. Флуоксетин, як правило, добре переносився і викликав низьку частоту серйозних побічних явищ. Навпаки, застосування орлістату було пов’язано з нижчим рівнем жиророзчинних вітамінів та добавок, тоді як сибутрамін спричиняв серцебиття та незначне збільшення частоти пульсу [42]. Флуоксетин ефективний та безпечніший при лікуванні ожиріння з T2DM порівняно з іншими фармакологічними методами лікування.

В поточному мета-аналізі тривалість лікування становила до 12 місяців. Отже, довгостроковий ефект флуоксетину у пацієнтів із ожирінням із СД2 досі незрозумілий. Однак ретроспективне когортне дослідження показало, що переваги втрати ваги при T2DM можуть бути тривалими [46]. Хоча розглядаючи психіатричних хворих, Серретті та Манделлі [42], продемонстрували тенденцію до збільшення ваги за допомогою флуоксетину під час середньострокового лікування. Серед 5 досліджень майже всі учасники середнього віку, які, як правило, погано контролюють глікемію. Оскільки повідомлялося про ІМТ, оцінювати ступінь зайвої ваги було точно. Оскільки учасники можуть бути навмисно відібрані, а деякі дослідження усунули невідповідних учасників, наш аналіз може мати упереджений підбір і повинен вважатися придатним лише для подібних груп населення.

Флуоксетин демонстрував помірний і значний ефект схуднення. Навіть помірне зниження ваги може призвести до значного поліпшення артеріального тиску та глюкози у пацієнтів із ожирінням із СД2. У популяціях, які не страждають на діабет, ефективність препаратів для схуднення на масу тіла також є незначною, і вага легко відновлюється після припинення прийому ліків [47]. Це явище є більш очевидним у хворих на цукровий діабет, що може пояснити невелике зменшення ваги, зазначене в нашому аналізі.

Флуоксетин показав статистично значущий вплив на FPG, що є дуже значущим, оскільки FPG є важливим показником, який може бути пов'язаний з розвитком захворювання. Тенденцію до кращого поліпшення глікемічного контролю за допомогою флуоксетину не можна пояснити просто наслідками втрати ваги. Цілком можливо, що флуоксетин впливає на інші невимірювані характеристики, такі як дія інсуліну.

Терапія флуоксетином призвела до значного зниження рівня тригліцеридів у трьох дослідженнях [36], [38], [39]. Поліпшення ліпідних профілів обнадіює, враховуючи, що вони пов'язані з ризиком ішемічної хвороби серця [48]. Однак залишається незрозумілим, чи можна покращити ліпідні профілі в довгостроковому періоді.

Приховування розподілу не згадувалося в жодному дослідженні, а також метод рандомізації. Рідко описували метод відбору проб та набір учасників, що ускладнювало висновок, до кого можна застосувати втручання.

У загальній практиці ліки для схуднення зазвичай поєднують із різними модифікаціями способу життя [49]. Однак жодне дослідження в поточному аналізі не вивчало ефективність фармакотерапії у поєднанні із способами життя чи поведінковими втручаннями. Деякі дослідження повідомляють, що додавання одного виду поведінкових втручань може поліпшити ефективність прийому ліків при ожирінні [50].

Примітно, що T2DM - це прогресуюче захворювання. Якщо ожиріння не втручається, хвороба з часом стане більш незворотною. Тому потрібно оцінити різні потенційні підходи до схуднення. Хоча самої модифікації способу життя недостатньо, фармакотерапію для схуднення слід застосовувати разом із поведінковими програмами. Хоча у двох випробуваннях флуоксетину тривалість спостереження тривала майже один рік [38], [39], необхідний більш тривалий термін спостереження та більша популяція досліджень.

Подальша робота необхідна для вивчення поєднання модифікації способу життя та фармакотерапії з метою визначення оптимальної дози та послідовності двох видів втручання. Більше занепокоєння слід приділяти прогресу флуоксетину у лікуванні ожиріння з T2DM. Очікується, що дослідження призведе до розробки ефективної, безпечної та довготривалої фармакотерапії для пацієнтів із ожирінням із СД2.

Внески автора

Задумав і спроектував експерименти: RH LC Z. Yang. Виконував експерименти: LC Z. Ye Z. Yang QL YH. Проаналізовано дані: LC. Внесені реактиви/матеріали/інструменти для аналізу: Z. Ye LC Z. Yang QL YH MH SZ ZZ XW WZ JH CL SQ. Написав папір: LC Z. Ye.