Коли медикаменти та ваші гени не змішуються, небезпека величезна

28 лютого 2019 р. - Цього місяця Карен Даггетт відсвяткувала 10 років життя, про яке не думала, що пережила б. У День Святого Валентина 2009 року вона почувалась недостатньо добре, щоб поїхати на вечерю для пари з друзями на острів Марко, Флорида. Але її чоловік наполягав, щоб вона пішла з ним, і за це Даггетт вдячна.

"Якби я залишилася вдома [одна] тієї ночі, я, мабуть, померла б", - сказала вона.

Даггетт не була власною з тих пір, як кількома місяцями раніше проводили серцеву процедуру фібриляції передсердь (нерегулярне серцебиття) у клініці Мейо в Рочестері, штат Міннесота. Процедура проходила, як і планувалося, але згодом вона просто занедужувала. Її кров'яний тиск вийшов з-під контролю - завжди занадто високий або занадто низький. Її нудило. Її зір часом затуманювався. А її зазвичай м’який, рожевий колір обличчя був попелястим, лускатим і шкірястим.

"Я була схожа на смерть", - сказала вона. "Крейдяні сірі та тупі очі - ось на що я схожий".

У ресторані зір Даггетт часом ставав чорним. Вона схопила чоловіка за руку. "Мені зараз потрібно піти до лікаря", - сказала вона йому.

Коли Даггетт прибула до відділення невідкладної допомоги за 30 хвилин їзди в Неаполі, вона не могла згадати дату свого народження, а м’язове тремтіння пронизало її тіло. Лікарі їй вводили внутрішньовенно внутрішньовенно для сильної дегідратації і наказали відсмоктувати лимонад, завантажений калієм. Вона це зробила, і дата її народження повернулася до неї.

Вона залишалася стабільною при внутрішньовенному введенні рідин, але без них вона знову зневодниться. Її печінка просто не працювала, і ніхто не знав, чому. Після 5 днів тестів лікарі розвели руки і запропонували їй повернутися до Мейо, де лікарі її знали.

Після ще 8 днів випробувань на Mayo, Даггетт почула слова, яких вона чекала почути місяцями. "Мій лікар обійняв мене і сказав:" Ми знаємо, що з тобою ", - згадує вона.

Генетичний тест показав, що у неї є варіація одного з її генів - CYP2D6, що робить її організм не в змозі переробляти ліки, які вона отримувала після процедури серця. Метаболізуючись печінкою, ліки там накопичувались і майже спричинили вимкнення органу. "Лікар сказав:" Ви не можете переробити нічого, що ми вам давали. Ви закінчили. Усі ваші ліки зникли '', - згадує Даггетт. Оскільки вона припиняла приймати ліки протягом найближчих місяців, вона повільно видужувала.

Гени можуть мати великий вплив на те, наскільки добре працюють ваші ліки для вас. «Коли ми вибираємо ліки, ми хочемо, щоб воно мало найкращу ефективність із найменшою кількістю побічних ефектів. У цьому рішенні є багато речей, і одна з них - це генетика, - каже Трейсі Глаузер, доктор медичних наук, яка є керівником Служби генетичної фармакології в дитячій лікарні Цинциннаті.

Що таке фармакогеноміка?

Ваші гени, передані від батьків, відіграють важливу роль у тому, як ви виглядаєте: такі речі, як колір вашого волосся, а також у вас є розщілина підборіддя або відшаровані мочки вух. Але, можливо, що важливіше, ваші гени містять інструкції щодо всього, що робить ваше тіло. Це включає метаболізм медицини. Фармакогеноміка - це вивчення взаємозв’язку між генами та ліками (або фармацевтичними препаратами), які вони допомагають обробляти.

Різні гени підказують організму, як розщеплювати різні ліки. Варіант одного з цих генів може вплинути на процес обробки одного, деяких або всіх ліків, за які відповідає ген. Деякі варіанти генів можуть зробити вас настільки чутливими до наркотиків, що вам потрібно лише вдвічі менше, ніж більшості людей, щоб отримати таку ж реакцію. Інший варіант може означати, що вам потрібно вдвічі більше. Ще одне може призвести до потенційно смертельної реакції на певні препарати.

Майже у кожного - 99% людей - є принаймні один варіант гена, який змусить їх реагувати на один або кілька ліків інакше, ніж очікувалося. Багато людей мають кілька таких варіантів. Дослідники виявили близько 200 (і нараховуючи) пар ліків-генів, в яких конкретний варіант змінює реакцію людини на один препарат або цілий клас наркотиків. Ці препарати лікують депресію, серцеві захворювання, рак, ВІЛ та біль, серед інших поширених станів.

"Чим старше ви стаєте, коли приймаєте більше ліків, тим більша ймовірність того, що вам призначатимуть препарат високого ризику", - каже Мері Реллінг, PharmD, яка є одним із керівників Консорціуму клінічної фармакогенетики (CPIC), групи експертів. що пише рекомендації для лікарів щодо лікування пацієнтів, генетичний склад яких може впливати на необхідний препарат.

Ви можете очікувати, що ймовірність поганої реакції - або взагалі відсутність реакції на лікарський засіб - це просто ризик, на який ви повинні піти, щоб скористатися перевагами сучасної медицини. Але ваші гени можуть допомогти передбачити ці ризики. Щодо мільйонів відвідувань швидкої допомоги, пов’язаних із проблемами ліків, щороку можуть стояти гени. Простий тест ДНК на мазку щоки, перш ніж ваш лікар коли-небудь напише рецепт, може запобігти цим поганим реакціям і допоможе вам отримати правильні ліки в потрібній дозі в потрібний час.

Для людей, які мають відомий варіант гена, який впливає на метаболізм ліків, «це скорочує перелік ліків, які потрібно продовжувати намагатись. Перехід від одного препарату до іншого, який не працює або має важкі побічні ефекти, може бути неприємним, трудомістким і дорогим досвідом », - говорить Дженніфер Хокінгс, PharmD, спеціаліст з фармакогеноміки з Інституту геномної медицини в клініці Клівленда.

Спадковий ген

Ген CYP2D6 Даггетта практично не активує. Вона називається поганим метаболізатором CYP2D6. На жаль, цей ген відповідає за переробку 1 з 4 ліків, що сьогодні представлені на ринку, включаючи безліч серцевих препаратів - чимало з яких вона приймала - та більшість антидепресантів.

Гени, що метаболізують наркотики - так само, як і гени, що сприяють зовнішньому вигляду - різняться залежно від етнічної групи. Приблизно 1 із 10 кавказців є поганими метаболізаторами CYP2D6. Лише приблизно половина, ніж багато афроамериканців. Ці варіанти генів також існують у сім’ях.

Після випробувань Даггетт вона надіслала листа стільки братів і сестер, двоюрідних братів та інших родичів, скільки змогла досягти, з поясненням, чому їх також слід тестувати на генний варіант. Двадцять три члени сім'ї поділяли той самий спадковий варіант, і багато хто через це внесли великі зміни в своє медичне обслуговування. Одна із сестер Даггетт отримала діагноз раку молочної залози через 2 тижні після того, як дізналася про ген. Варіант означав, що вона не могла приймати тамоксифен - препарат, що використовується для запобігання поверненню раку молочної залози. Якби вона прийняла препарат, це не могло б вплинути на ризик повернення хвороби. Лікарі призначили їй інший препарат, і через 10 років вона продовжує залишатися без раку.

"Для 10% жінок, які мають цей генетичний дефект, ми знаємо, що їм більше принесе користь інший препарат, крім тамоксифену", - говорить Реллінг. "Ця рекомендація стосується великої кількості пацієнтів із серйозним захворюванням".

Ще одна із сестер Даггетт дізналася, чому ліки від артеріального тиску ніколи не допомагали їй, і лікарі призначили їй більш ефективну дозу. Брат дізнався, чому знеболюючі ліки ніколи не спрацьовували на нього. Племінниця Даггетт не могла зробити загальну анестезію для недавньої операції через її генетичну нездатність метаболізувати її. Натомість їй довелося зробити операцію під епідуральною анестезією.

Багато генів, багато наркотиків

Інші гени, крім CYP2D6, можуть зупинити лікарський засіб виконувати свою роботу.

Будь-який з декількох конкретних варіантів гена HLA-B може викликати потенційно смертельну реакцію на алопуринол (препарат від каменів у нирках та подагрі), абакавір (препарат від ВІЛ) та карбамазепін (протисудомний препарат, який також може лікувати нервові болі та біполярний розлад). Люди з одним із цих варіантів, які приймають один із цих препаратів, мають високий ризик розвитку синдрому Стівенса-Джонсона та токсичного епідермального некролізу. У цих важких станах шкіри шкіра пухирчаться і відпадає, як при серйозному опіку. Близько 3 з 10 людей, які отримують токсичний епідермальний некроліз, помирають від нього.

Найбільш поширені серед азіатських груп населення, ці варіанти HLA-B можуть бути настільки небезпечними, що Національне управління охорони здоров’я в Таїланді пропонує тестування генів та надає посвідчення особам з ризикованими варіантами на випадок, якщо вони приземляться в лікарні, де лікар повинен дати їм один із залучених наркотиків.

Варіації OPRM1 можуть зробити знеболюючі препарати на основі опіоїдів марними. Опіоїди закріплюються на опіоїдних рецепторах мозку і блокують біль. Варіант OPRM1 може змінити ці рецептори, так що ліки не можуть закріпитися на них і виконувати свою роботу. Хтось із цим варіантом, хто отримує Ділаудід (гідроморфон), наприклад, щоб пройти камінь у нирках, відчував би кожну нестерпну секунду процесу.

Зміна гена SLC6A4 може означати, що деяким антидепресантам потрібно більше, ніж зазвичай, 4-6 тижнів, щоб потрапити у вашу систему та мати ефект, але вони врешті-решт спрацюють. Це може допомогти людям, які протягом місяців без полегшення переходять від одного антидепресанта до іншого.

"У мене був пацієнт, який протягом декількох років пробував кілька різних антидепресантів, кожен приблизно протягом 6 тижнів, але постійно повертався і говорив:" Мені не самопочуття ", - говорить Хокінгс. Генетичне тестування показало, що пацієнту потрібно більше часу, щоб реагувати на антидепресанти. Був складений план, і “цього разу, замість того, щоб перейти, ми залишились на курсі. Через дванадцять тижнів, звичайно, пацієнту стало краще ».

Персоналізовані рецепти

Деякі лікарні, такі як Дитяча дослідницька лікарня Сент-Джуд та Дитяча Цинциннаті, попередньо тестують або пропонують протестувати кожного пацієнта на генетичні варіанти, пов’язані з метаболізмом лікарських засобів, коли вони потрапляють до лікарні.

"Протягом будь-якого 1-річного періоду 50% пацієнтів, ймовірно, будуть прописані фармакогенетичними препаратами високого ризику", - говорить Реллінг, який також очолює відділ фармацевтичних наук у дитячій дослідницькій лікарні Сент-Джуд, де кожній госпіталізованій дитині пропонується тестування для прогнозування реакції на препарат.

У Цинциннаті для дітей кожна дитина, яка звертається з приводу психічних проблем, має генетичний тест, який допоможе призначити призначення. Гени можуть заважати деяким 36 психіатричним препаратам, каже Глаузер. "Випробування та помилки призводять до безлічі серйозних побічних ефектів, а також затримки в тому, куди ви хочете піти зі своїм лікуванням".

Коли є достатньо доказів взаємодії між певним геном і препаратом, і коли існує альтернатива, Клінічний консорціум з реалізації фармакогенетики пише рекомендації для лікарів, як лікувати пацієнтів, які мають варіант, який може впливати на необхідний їм препарат.

FDA вимагає спеціального маркування або вкладишів про потенційні реакції ген-препарат на понад 200 ліків. У деяких випадках, таких як препарат для лікування ВІЛ абакавір, етикетка радить лікарям провести тест на ризикований варіант гена перед призначенням препарату.

В іншому випадку допитлива людина може звернутися за тестом просто для того, щоб отримати інформацію або дізнатись, чи можуть їх ліки ефективніше для них. За це ви могли б заплатити кілька сотень доларів зі своєї кишені. Але, якщо ні, лікарі можуть виявити генетичні реакції на ліки лише після того, як вони вже взяли данину.

Даггетт не хоче, щоб хтось проходив це. "Нема жодної земної причини, що я все ще маю бути живим", - каже вона. Вона розповідає родині, друзям та сусідам про те, як гени можуть взаємодіяти з наркотиками при кожному її шанс. "Я не проти поговорити з ким-небудь про це. Я постійно це проповідую ".

Джерела

Карен Даггетт, Фрейзі, Міннесота.

Мері Реллінг, PharmD, завідувач кафедри фармацевтичних наук, Дитяча дослідна лікарня Сент-Джуд; керівник групи, Консорціум з реалізації клінічної фармакогенетики.

Дженніфер Хокінгс, доктор філософії, фармацевт, клінічний спеціаліст з фармакогеноміки, Інститут геномної медицини, клініка Клівленда.

Трейсі Глаузер, доктор медичних наук, співдиректор Служби генетичної фармакології, дитяча лікарня Цинциннаті.

Журнал молекулярної діагностики: “Попереджувальне фармакогеномічне тестування для точної медицини: всебічний аналіз п’яти дієвих фармакогеномічних генів із використанням послідовності ДНК наступного покоління та індивідуального каскаду генотипування CYP2D6”.

FDA.gov: «Таблиця фармакогеномічних біомаркерів у маркуванні лікарських засобів».

Управління з питань запобігання захворювань та зміцнення здоров'я: "Побічні дії, пов'язані з наркотиками".

Стенфордський університет: “Розуміння генетики”.

Університет штату Юта: “Спостережувані характеристики людини”.

Національна медична бібліотека, Домашня довідка з генетики.

Підсумки медичної генетики: «Терапія тамоксифеном та генотип CYP2D6».

PharmGKB: “Дуже важливий фармакоген: HLA-B”.

Клініка Майо: «Синдром Стівенса-Джонсона».

F1000 Дослідження: “Токсичний епідермальний некроліз”.

Frontiers in Genetics: «Різноманітність алелів та гаплотипів HLA-B серед тайських пацієнтів, виявлених методом PCR-SSOP: докази високого ризику гіперчутливості, спричиненої наркотиками».

Консорціум з реалізації клінічної фармакогенетики.