Клініко-патологічні характеристики та результати пацієнтів із підтвердженим біопсією гіпертонічним нефросклерозом: ретроспективне когортне дослідження

Анотація

Передумови

Це дослідження мало на меті дослідити ниркові наслідки та їх предиктори у хворих із гіпертонічним нефросклерозом, підтвердженим біопсією, та порівняти клініко-патологічні характеристики та прогнози між доброякісним нефросклерозом (БН) та злоякісним нефросклерозом (МН).

Методи

Дані для хворих на ГН із біопсією були проаналізовані ретроспективно. Оцінювали показники виживання нирок та взаємозв’язок між клініко-патологічними характеристиками та результатами.

Результати

Всього було зараховано 194 пацієнта; середній вік при біопсії становив 43,8 року, причому переважала чоловіча стать (82,5%). Медіана тривалості артеріальної гіпертензії становила 5,0 років, а середній систолічний та діастолічний артеріальний тиск становив 195 ± 37 та 126 ± 26 мм рт. Ст. Відповідно. Середній рівень креатиніну (Scr) у сироватці крові, оцінена швидкість клубочкової фільтрації (eGFR) та рівень протеїнурії становили 1,61 мг/дл, 49,6 мл/хв/1,73 м 2 та 0,80 г/24 год відповідно. BN та MN були виявлені шляхом біопсії нирок у 55,2% та 44,8% пацієнтів відповідно. Під час біопсії пацієнти з МН були молодшими та мали вищий середній рівень Scr та протеїнурії, вищі випадки анемії, гіпертонічної хвороби серця та гіпертонічної ретинопатії та гірші ниркові результати, ніж пацієнти з BN. Протягом медіанного періоду спостереження 3,0 року 36 пацієнтів (18,6%) досягли термінальної стадії захворювання нирок (ESRD), а кумулятивні показники виживання нирок 5- та 10 років для хворих на ГН становили 84,5% та 48,9% відповідно . Зниження базового рівня eGFR, підвищений базовий рівень протеїнурії, анемія, підвищений відсоток глобального гломерулосклерозу та канальцевої атрофії та інтерстиціального фіброзу (TAIF) були незалежними провісниками майбутньої ШОЕ.

Висновки

Клініко-патологічні характеристики та прогнози суттєво відрізнялися між пацієнтами з МН та БН. Ниркові результати у хворих на НН були незалежно пов'язані з вихідним рівнем СКФР та рівнем протеїнурії, анемією, відсотком глобального гломерулосклерозу та TAIF.

Передумови

Гіпертонія є проблемою охорони здоров’я у всьому світі через її високу поширеність, яка зустрічається у близько 26% дорослого населення [1], та супутні ризики серцево-судинних, цереброваскулярних та ниркових захворювань. Гіпертонічний нефросклероз (ГН) є загальним фактором ризику розвитку термінальної стадії ниркової хвороби (ШОЕ) у розвинених країнах, на нього припадає 3,3-23,4% хворих на ШОЕ в Європі (згідно з Річним звітом реєстру ERA-EDTA, 2011 р.) Та 30,5% хворих на ШОЕ у США [2]. Частота ШОЕ становить 2,7 на 100 000 людино-років серед китайського населення [3]; таким чином, це великий тягар у цій країні через велику кількість населення.

Зазвичай діагноз ХН призначається на основі клінічних проявів. Більшість досліджень HN були зосереджені на клінічних предикторах прогресування ниркової хвороби, включаючи расу [4, 5], артеріальний тиск [6–9], дисфункцію нирок [підвищений рівень креатиніну в сироватці крові (Scr) або знижений прогнозований рівень клубочкової фільтрації (eGFR) ] [6, 10–13], протеїнурія [10, 11] та супутні серцево-судинні захворювання [11, 14, 15]. Гіпертонія поділяється на доброякісну гіпертензію та злоякісну гіпертензію, а ураження нирок від цих типів гіпертонії класифікується як доброякісний нефросклероз (БН) та злоякісний нефросклероз (МН) відповідно. Довгострокові ниркові наслідки набагато гірші у пацієнтів із злоякісною гіпертензією [16, 17], ніж у пацієнтів із доброякісною гіпертензією [4]. Ниркова біопсія корисна для диференціальної діагностики між ГН та первинним гломерулонефритом з артеріальною гіпертензією [18–20], але лише обмежена кількість досліджень підтвердженої біопсії ГН була зосереджена на віддалених ниркових результатах та негативних прогностичних факторах [10–13, 21, 22].

Ми проаналізували дані дорослих китайських пацієнтів із підтвердженою біопсією ГН, щоб дослідити клініко-патологічні характеристики та оцінити показники довготривалої ниркової виживаності та пов'язані з цим фактори ризику прогресування до ШОЕ. Крім того, порівнювались клініко-патологічні характеристики та прогнози між пацієнтами з БН та МН.

Методи

Навчання населення

Клінічні та ниркові гістопатологічні дані пацієнтів із підтвердженою біопсією ГН у лікарні Цзіньлін, Нанкін, з січня 2003 р. По червень 2013 р. Були ретроспективно переглянуті. Протягом досліджуваного періоду загальна кількість біопсій нативних нирок становила 31594, з яких було виявлено 411 пацієнтів (1,3%) з діагнозом ГН. Критеріями включення були такі: (1) ознаки гіпертонії до виявлення протеїнурії, гематурії та/або порушення функції нирок; (2) свідчення HN щодо ниркової гістології; (3) відсутність будь-яких клінічних, імунологічних чи гістологічних доказів інших захворювань клубочків або системних розладів, таких як гломерулонефрит або діабетична нефропатія, та відсутність будь-якої визначеної причини тромботичної мікроангіопатії, такої як гемолітичний уремічний синдром або тромботична тромбоцитопенічна пурпура; (4) вік від 18 до 65 років; (5) період спостереження ≥1,0 року або досягнення ESRD протягом 1 року; та (6) наявність адекватних біопсій (≥8 клубочків). Всього в це дослідження було включено 194 пацієнта.

Показаннями до біоптатів нирок були протеїнурія (> 0,4 г/24 год), гематурія (кількість еритроцитів в осаді сечі> 100 000 клітин/мл) та/або порушення функції нирок. Біопсію нирок проводили після досягнення адекватного контролю артеріального тиску.

Клінічні та лабораторні показники

Гістопатологія нирок

Тканину для світлової мікроскопії розрізали серійно, використовуючи гематоксилін та еозин, періодичну кислоту Шиффа, метенамін-срібло та трихромні плями Массона. Кріосекції фарбували кон’югованим із флуоресцеїном ізотіоціанатом кроликом анти-людським імуноглобуліном G (IgG), IgA, IgM, комплементом 3 (C3) та C1q. Зрізи парафіну фарбували фібриногеном. Тканину для електронної мікроскопії обробляли за стандартними протоколами. Дві патологоанатоми (д-р Шаошан Лянг та д-р Дандан Лянг) повторно переглянули всі предметні ділянки біопсії без знання клінічних результатів. Старший патологоанатом (доктор Кайхун Зен) розглянув слайди та прийняв остаточне рішення у випадках незгоди.

HN був розділений на дві патологічні картини, BN та MN. BN характеризувався артеріальним або артеріолярним гіалінозом, фіброзом інтими або медіальною гіпертрофією. МН характеризувався фібриноїдним некрозом (гостра стадія) або проліферацією міоінтімальних клітин, як правило, із зовнішнім виглядом «лушпиння» (хронічна стадія). Зразки одночасних уражень MN та BN поміщали в групу MN. Артерії та артеріоли напівкількісно оцінювали на гіаліноз за шкалою 0–2 + (0, відсутні; 1+, присутній, непрохідний просвіт; 2+, наявний, обширний та/або попадаючи на просвіт); фіброз інтими за шкалою 0–4 + (0, без уражень; 1+, мінімально впізнаваний фіброз інтими; 2+, фіброз інтими з 50% оклюзією просвіту); та медіальна гіпертрофія за шкалою 0–2 + (0, відсутня; 1+, від мінімального до легкого; 2+, від помірного до важкого). Ступінь глобального гломерулосклерозу, сегментарного гломерулосклерозу та гломерулярної ішемії виражали у відсотках від загальної кількості клубочків. Морфологічна класифікація вогнищевого сегментарного гломерулосклерозу (ФСГС) базувалася на класифікації Колумбії [24]. Ступінь вираженості канальцевої атрофії та інтерстиціального фіброзу (TAIF) була напівкількісно оцінена як відсоток ураження ниркової ділянки кори.

Результат

Первинним результатом цього дослідження була ШОЕ, яку визначали як eGFR 2, початок хронічної замісної ниркової терапії або трансплантацію.

Статистичний аналіз

Звичайно розподілені змінні виражали як середнє значення ± SD і порівнювали за допомогою Стьюдента т-тест. Непараметричні змінні виражали як медіани [міжквартильні діапазони (IQR)] та порівнювали за допомогою критерію Манна – Уітні-Вілкоксона. Категоричні змінні виражали як кількість позитивних випадків (у відсотках) та порівнювали за допомогою Пірсона χ 2 тест. Відтворюваність змінних патології оцінювали за допомогою внутрішньокласових коефіцієнтів кореляції (ICC). Співвідношення між змінними патології аналізували за допомогою критерію Спірмена. Рівень виживання нирок оцінювали за методом Каплана-Мейєра, а тест log-rank використовували для оцінки значущості відмінностей у кривих виживання Каплана-Мейєра. Модель пропорційного ризику Кокса була використана для вивчення впливу змінних на появу ШОЕ. Патологічні змінні поганої відтворюваності (ICC

Результати

Клінічні особливості

У це дослідження було включено 194 пацієнта, які були переважно чоловіками (82,5%). Середній вік на момент біопсії становив 43,8 ± 4,1 року. Медіана тривалості артеріальної гіпертензії становила 5,0 років (IQR, 1,0-9,0). Середні показники SBP та DBP становили 195 ± 37 та 126 ± 26 mmHg відповідно. Середній рівень Scr становив 1,61 мг/дл (IQR, 1,24-2,27), медіана eGFR - 49,6 мл/хв/1,73 м 2 (IQR, 32,8-65,7), а середній рівень протеїнурії - 0,80 г/24 год (IQR, 0,42-1,48). Протягом медіанного періоду спостереження 3,0 року (IQR, 1,8-4,3) у 36 пацієнтів (18,6%) розвинулась ШОЕ (табл. 1), а також 5- і 10-річний сукупний показник виживання нирок після ниркової біопсії, розрахований за допомогою Каплана -Меєр, становили 84,5% та 48,9% відповідно (рис. 1). Середня кількість антигіпертензивних препаратів, прийнятих протягом періоду спостереження, становила 2,7 ± 1,3; і 88,7% пацієнтів отримували лікування ІАПФ/БРА, 75,8% - КТБ, 49,0% - ВВ і 20,6% - діуретиків.

Порівняння клінічних особливостей між групами MN та BN

МН виявлено у 87 пацієнтів (44,8%), а БН - у 107 (55,2%). Порівняння клінічних особливостей між групами BN та MN представлено в таблиці 1. Пацієнти з MN були молодшими, мали вищий співвідношення чоловіків і жінок, мали меншу тривалість артеріальної гіпертензії та мали вищий артеріальний тиск. Група MN мала частіші випадки гіпертонічної хвороби серця та гіпертонічної ретинопатії, ніж група BN.

У пацієнтів з МН спостерігались більш серйозні пошкодження нирок, на що вказує вищий середній показник Scr, середній рівень сечової кислоти в крові та середній рівень протеїнурії, а також більша частота анемії у порівнянні з тими, у кого спостерігається БН.

Хоча пацієнти з МН отримували більше антигіпертензивних препаратів, середній за часом MAP був вищим, і більша кількість пацієнтів прогресувала до ШОЕ, ніж пацієнти з БН (Таблиця 1). Кумулятивні показники виживання нирок на 5- та 10 років після біопсії становили 98,1% та 58,3% відповідно для групи BN та 66,8% та 19,4% відповідно для групи MN (log-rank P Таблиця 2 Порівняння гістологічних особливостей між групами MN та BN

Гістологічні особливості уражень МН

З 87 пацієнтів групи MN частота ураження артеріол становила 100%, тоді як кількість уражень артерій становила 44,0%. Хронічні ураження МН спостерігались у 94,3% пацієнтів групи МН із ураженням артеріолярного (81 випадок) та артеріального (37 випадків). Гострі ураження МН спостерігались у 37,9% пацієнтів групи МН із артеріолярним (33 випадки) та артеріальним (1 випадок) ураженням. Двадцять вісім пацієнтів мали хронічні та гострі ураження МН. Лише в одному випадку виявлено клубочковий фібриноїдний некроз.

Відтворюваність оцінювали статистично за допомогою ICC, які зведені в таблицю 3.

Співвідношення між змінними патології наведено в додатковому файлі 1: Таблиця S1.

Клінічні та патологічні провісники ШОЕ

У таблиці 4 наведено ураження МН та ниркові результати у пацієнтів із збереженою функцією нирок у порівнянні із ШОЕ. У пацієнтів із хронічними та гострими ураженнями МН частота прогресування ШОЕ була вищою, ніж у пацієнтів із збереженою функцією нирок (77,8% проти 34,2%, P Таблиця 4 Ураження MN та ниркові наслідки для пацієнтів із збереженою функцією нирок порівняно з ESRD

Однофакторний регресійний аналіз Кокса показав, що базовий коефіцієнт коефіцієнта коефіцієнта шуму (коефіцієнт ризику (HR), 0,42, 95% довірчий інтервал (CI), 0,32-0,56 на 10 мл/хв/1,73 м 2 збільшується, P 2 збільшення, P Таблиця 5 Однофакторний регресійний аналіз факторів, пов’язаних з нирковою виживаністю

Обговорення

Частота артеріальної гіпертензії суттєво зросла з 1991–2009 рр. У Китаї [25], і відповідно збільшилось пошкодження нирок, спричинене гіпертензією. На підставі реєстру біопсій нирок лікарні Цзіньлін, Нанкін, захворюваність на НС зросла з 0,45% у 1979–2002 рр. [26] до 1,3% у 2003–2013 рр., Що було схоже на результати недавнього звіту з Японії (1,3% ) [27]. Отже, HN може стати загальним фактором ризику для ESRD в Китаї.

Гіпертонія класифікується як доброякісна гіпертензія та злоякісна гіпертензія, а пошкодження нирок, спричинені цими типами гіпертонії, класифікуються як BN та MN. MN спостерігався у 44,8% із 194 пацієнтів із підтвердженою біопсією HN у цьому дослідженні, що було майже ідентичним тому, про яке повідомляли Caetano et al. (43%) [28] і була вищою, ніж ті, про які повідомляли інші дослідження (10,3-12,8%) [20, 29]. Пацієнтами в нашому дослідженні були китайці, тоді як в інших дослідженнях були кавказькими або афроамериканцями. У дослідженні Каетано [28] середній артеріальний тиск був нижчим, ніж у цьому дослідженні (SBP/DBP 183/117 мм рт.ст. проти 195/126 мм рт.ст.), тоді як рівень Scr був вищим (3,28 мг/дл проти 1,61 мг/dl). У дослідженні Фого [20] середній коефіцієнт коефіцієнта шуму був вищим, ніж у цьому дослідженні (51,1 мл/хв/1,73 м 2 проти 49,6 мл/хв/1,73 м 2). Різні випадки захворюваності на МН у підтверджених біопсією ГН можуть бути пов’язані з варіацією етнічної приналежності та критеріями включення пацієнтів.

У цьому дослідженні група MN була молодшою, вона демонструвала вищі рівні SBP та DBP, мала вищий середній рівень Scr, середній рівень сечової кислоти та середній рівень протеїнурії, а також частіші випадки гіпертонічної хвороби серця та ретинопатії на вихідному рівні, ніж група BN. У серії Caetano [28] група MN була молодшою, виявляла вищі рівні DBP та Scr та мала більшу частоту гіпертонічної ретинопатії, ніж група BN, тоді як рівень сечової кислоти та протеїнурії не відрізнявся між цими двома групами. У серії Боле [29] група MN була молодшою і демонструвала вищі рівні SBP і DBP, а також Scr та протеїнурію, ніж група BN. У серії Ратшека [30] група MN демонструвала вищі рівні SBP, DBP і Scr, тоді як різниці у віці не спостерігалося. Таким чином, попередні та сучасні дослідження показують, що пацієнти з МН молодші, мають більш високий рівень Scr та більшу частоту гіпертонічної ретинопатії, а також мають мінливий рівень сечової кислоти та протеїнурії порівняно з тими, хто має БН.

У групі MN на момент біопсії у 5 пацієнтів був підвищений рівень ЛДГ, а у 1 пацієнта - тромбоцитопенія. У попередніх ретроспективних дослідженнях пацієнтів із злоякісною гіпертензією 27-44% пацієнтів мали тромботичну мікроангіопатію [16, 31, 32]. Повідомляється, що мікроангіопатичний гемоліз та тромбоцитопенія зникають протягом 3–21,7 та 3–5 днів відповідно у пацієнтів із контрольованим артеріальним тиском [31, 33]. Низька частота підвищення рівня ЛДГ та тромбоцитопенії у цьому дослідженні могла бути пов’язана з тим, що пацієнти отримували антигіпертензивну терапію та контролювали артеріальний тиск при надходженні до нашої лікарні.

Дві патологічні моделі, засновані на ураженні судин, BN та MN, були описані як HN. МН характеризується фібриноїдним некрозом (гостра стадія) та проліферацією міоінтімальних клітин, як правило, із зовнішнім виглядом «лушпиння» (хронічна стадія). У цьому дослідженні частота уражень МН хронічної стадії досягала 94,3% у групі МН, тоді як частота уражень МН гострої стадії була низькою (37,9% у групі МН). Більше того, більшість пацієнтів з ураженнями МН гострої стадії співіснували з ураженнями МН хронічної стадії. Ці висновки подібні до попередніх звітів [30, 34]. Гострі стадії ураження МН мали місце на більш ранній стадії важкої гіпертензії [34]. Усі ці пацієнти повинні були досягти належного контролю артеріального тиску перед біопсією через потенційну небезпеку ускладнень кровотечі. Низька частота уражень у гострій стадії могла бути пов’язана з важкою гіпертензією у пацієнтів, які частіше виникають, що є протипоказанням до біопсії нирок. Сегментарний фібриноїдний некроз клубочкових пучків сприймався як одне із характерних уражень, пов’язаних із злоякісною гіпертензією [35]. Тим не менше, гломерулярний фібриноїдний некроз був виявлений лише в одному випадку в нашому дослідженні, і тому було важко оцінити його зв'язок із злоякісною гіпертензією.

Для прогнозування ниркового результату були визначені деякі патологічні параметри. TAIF був одним із прогностичних факторів, визначених у цьому дослідженні, який також повідомлявся як фактор для інших захворювань нирок [41]. Глобальний гломерулосклероз також виявив значний негативний прогностичний вплив у нашому дослідженні. Цікаво, що оптимальне обмеження відсотка глобального гломерулосклерозу для прогнозування ниркового результату, отриманого за допомогою аналізу кривої робочої характеристики приймача (ROC), становило 40% (дані не наведені), що було майже однаковим із значенням, отриманим у серії пацієнтів з біопсією -доведений BN в Японії, в якому глобальний гломерулосклероз (> 41%) при біопсії виявився показником поганого прогнозу [21]. Ці результати свідчать про те, що глобальний гломерулосклероз має негативний прогностичний вплив на пацієнтів як з БН, так і з МН. Кореляційний аналіз змінних патології продемонстрував сильну кореляцію між наявністю MN та відсотком TAIF (р = 0,643). Таким чином, наявність MN передбачала ризик прогресування до ШОЕ при однофакторному аналізі Кокса, але втратила своє прогностичне значення при багатофакторному аналізі Кокса.

Необхідно визнати обмеження цього дослідження. Основним обмеженням у цьому дослідженні є його ретроспективний характер. Ми не можемо виключити вплив упередженості відбору, оскільки деякі пацієнти, особливо ті, що мають дуже легкі випадки, не бажали проходити біопсію нирок, коли діагностовано НН згідно з клінічними критеріями. Крім того, дані про смертність пацієнтів були неповними, і фактори-кандидати, пов'язані зі смертю, не оцінювались у цьому дослідженні.

Висновки

Отримані нами результати показали, що пацієнти з МН та БН демонстрували суттєво різні клініко-патологічні характеристики. Група MN мала більш серйозне ураження нирок та частіші випадки гіпертонічної хвороби серця та ретинопатії, отримувала більше антигіпертензивних препаратів та мала гірші результати нирок, ніж група BN. Зниження вихідного коефіцієнта коефіцієнта ШКФ, підвищення базового рівня протеїнурії, анемія, збільшення відсотка глобального гломерулосклерозу та TAIF були пов’язані з несприятливими наслідками для нирок у пацієнтів із підтвердженою біопсією ГН.

Затвердження етики

Дослідження було схвалено Комітетом з етики лікарні Цзіньлін. Для доступу до клінічних та ниркових гістопатологічних даних не потрібні додаткові адміністративні дозволи.

Заява про доступність даних

Усі дані, що лежать в основі висновків, знаходяться в документі та у супровідному інформаційному файлі (додатковий файл).