KK Миша

Миші KK - гіперлептинемічні, слабо ожиріні миші, у яких порушується толерантність до глюкози, що характеризується важкою інсулінорезистентністю та гіперінсулінемією (Clee and Attie, 2007).

sciencedirect

Пов’язані терміни:

  • Адипонектин
  • Метаболіт
  • Екзон
  • Жирова тканина
  • Мутант миші
  • Резистентність до інсуліну
  • Чутливість до інсуліну
  • Скелетні м’язи
  • Біла жирова тканина
  • Гризун

Завантажити у форматі PDF

Про цю сторінку

Цукровий діабет 2 типу

KK Миша

Спочатку мишей KK виводили для збільшення розміру, але вони не настільки ожиріли, як більшість інших мишей із ожирінням (зазвичай миша KK до різних фонових штамів викликала змінну резистентність до інсуліну, гіперінсулінемію та гіперглікемію. Найбільш вивченим штамом є KKA y, продукований у Японія. 667 Ця миша помітно підвищила рівень інсуліну (> 1000 мкМ/мл) при харчуванні з високим вмістом жиру. 668 669 По мірі старіння миші рівні глюкози падають до норми. Мутація, відповідальна за фенотип КК, невідома.

Тваринні моделі цукрового діабету 1 та 2 типу

3.1.2 Полігенні моделі ожиріння

Існує кілька різних моделей гризунів з порушенням толерантності до глюкози та діабетом, які індукуються полігенним фенотипом ожиріння. Можна стверджувати, що це більш точно відображає ожиріння у людей, які є моногенними штамами. Такі моделі використовувались для ідентифікації генів, що беруть участь у розвитку діабету, спричиненого ожирінням у людей (Joost and Schurmann, 2014).

3.1.2.1 Миші KK та KK-Ay

Миші KK є гіперлептинемічними мишами з легким ожирінням, у яких порушується толерантність до глюкози, що характеризується серйозною резистентністю до інсуліну та гіперінсулінемією (Clee and Attie, 2007). Існують ознаки компенсації бета-клітин із підвищеним вмістом інсуліну в підшлунковій залозі та гіпертрофією острівців (Nakamura and Yamada, 1967). Введення гена Ay призвело до виникнення субстрату KK-Ay, який є більш вираженим гіперінсулінемічним та явно діабетичним (Suto et al., 1998).

3.1.2.2 Щури Otsuka Long-Evans Tokusima (OLETF)

Цей штам походить від спонтанно діабетичного щура, виявленого в колонії щурів Лонг-Еванса (Kawano et al., 1994). Вибіркове розведення призводить до штаму OLETF, який характеризується легким ожирінням, гіперінсулінемією та пізньою гіперглікемією, яка виникає після досягнення 18-тижневого віку (Moran, 2008). Чоловіки схильні до розвитку діабету, який виникає після прогресуючої дегенерації острівців. Спочатку існує період гіперплазії острівців до віку 40 тижнів, після чого острівці стають фіброзними, виявляється апоптоз і зменшується маса бета-клітин (Hong et al., 2002).

3.1.2.3 Новозеландські огрядні миші

Миші з ожирінням у Новій Зеландії (NZO) страждають ожирінням через гіперфагію (Leiter and Reifsnyder, 2004). Причиною цього є, швидше за все, дефект транспорту лептину через гематоенцефалічний бар'єр, оскільки ці миші гіперлептинемічні та стійкі до пептичного введення лептину, але реагують на лептин, що вводиться централізовано (Halaas et al., 1997). Вони є гіперінсулінемічними в результаті резистентності до інсуліну та збільшують вироблення печінкової глюкози (Andrikopoulos et al., 1993; Veroni et al., 1991). Порушення толерантності до глюкози погіршується з віком, і приблизно у половини чоловіків розвивається явний діабет (Haskell et al., 2002). У мишей-самців з явним діабетом очевидна знижена маса бета-клітин (Lange et al., 2006). Штам NZO був використаний у вуглеводної дієтичній моделі, при якій спочатку вуглеводи обмежуються від відлучення, а потім згодовують з 18 тижнів, що призводить до швидкої втрати бета-клітин та індукції гіперглікемії протягом 16 днів (Kluth et al., 2011 ).

3.1.2.4 Миші TallyHo/Jng

Цей штам мишей був отриманий в результаті селективного розмноження гіперглікемічних мишей, виявлених у безпородній колонії мишей Theiler original (Kim et al., 2001). Ці миші з ожирінням мають особливості, які часто спостерігаються у пацієнтів із ожирінням, включаючи підвищений вміст тригліцеридів у плазмі крові, холестерину та вільних жирних кислот (Kim and Saxton, 2012). У самців мишей гіперглікемія розвивається приблизно в 10–14 тижнів, тоді як самки не стають явно діабетичними (Kim and Saxton, 2012). Гіперінсулінемія очевидна з гіпертрофованими та дегранульованими бета-клітинами (Leiter et al., 2013).

Тваринні моделі хвороби нирок

3.2.8 Миша KK-Ay

Терапевтичний вплив фукоксантину на метаболічний синдром та діабет 2 типу

Зниження впливу фукоксантину на глюкозу крові

Коли фукоксантин дають мишам із ожирінням/діабетом (KK-A y), він помітно послаблює приріст вісцеральної ваги WAT у мишей KK-A y із збільшенням експресії UCP1 порівняно з контрольними мишами. Крім того, фукоксантин суттєво знижував концентрацію глюкози в крові та інсуліну в плазмі порівняно з контрольними KK-A у мишей. 37 Подібні результати також були отримані у мишей дикого типу (мишей c57Bl/6J). 40,41,55 Цікаво, що виявлено, що знижуючий ефект фукоксантину на рівень глюкози в крові є специфічним для стану діабету, але не для нормального стану. Коли мишей c57B1/6J дикого типу годували дієтою з високим вмістом жиру або нормальним вмістом жиру, у мишей, які харчувались жирною дієтою, виявляли гіперглікемію, гіперінсулінемію та гіперлептинемію, тоді як ці порушення були повністю нормалізовані в групі, що годувала фукоксантином. . 40,55 З іншого боку, фукоксантин не впливав на рівень глюкози в крові у мишей C57BL/6J, які харчувалися нормальним жиром. 38

Антидіабетичний ефект фукоксантину в основному буде обумовлений двома основними шляхами, а саме регуляторним впливом метаболітів фукоксантину, накопичених у вісцеральній ВАТ, на вивільнення біологічно активних медіаторів, які називаються адипокінами та/або підвищеною експресією експресії транспортера глюкози 4 (GLUT4) та його транслокацією до Клітинна мембрана. 45,56

β3 Адренергічні агоністи рецепторів для лікування ожиріння

Регуляція роз’єднання білків за допомогою β3 AR

Вважається, що β3 AR здійснює свої метаболічні ефекти шляхом активації та регуляції специфічного для мітрохондріального білка, що роз’єднує коричневий жир, UCP, який тепер називається UCP1. У ожирених жовтих мишей KK хронічне лікування гризуном, селективним агоністом β3 CL 316, 243 (BTA-243, 2 ) призвело до збільшення мРНК UCP1 у НДНТ, ВАТ, і, що дивно, також у м’язах шлунково-кишкового та квадрицепсного м’язів (24). Білок було виявлено в скелетних м’язах за допомогою вестерн-блот, і це було локалізовано в мітохондріях мікоцитів за допомогою маркування золотом. У скелетних м'язах контрольних мишей C57BL, які не страждали ожирінням, не отримували UCP1 2 . Оскільки β3 AR в м’язах не виявлено, це може бути непрямим ефектом, але залишає відкритою можливість того, що ектопічна експресія UCP1 може сприяти ефективності агоністів β3 у збільшенні швидкості метаболізму.

Нещодавно в жировій тканині було виявлено два додаткові роз’єднуючі білки. UCP2, який на 59% гомологічний UCP1, повсюдно експресується у людей, с

ІРНК виявляється в жировій тканині, скелетних м’язах, легенях, серці, плаценті та нирках. Високий рівень також був виявлений у селезінці, тимусі, лейкоцитах, макрофагах, кістковому мозку та шлунку, з низьким рівнем у мозку та печінці (25,26). Регулювання UCP2, здається, відрізняється від регулювання UCP1. Холодний вплив або лікування за допомогою 2 не змінювали рівні мРНК UCP2 у НДНТ, ВАТ, м’язах стегна та печінці самців швейцарських мишей; однак, рівень UCP2 різко підвищувався у ВАТ мишей A/J та C57BL/6J при харчуванні з високим вмістом жиру (25). На відміну від цього, у щурів, як повідомляється, рівень мРНК UCP2 збільшувався в НДТ, м’язах серця та підошви (але не передньої та великогомілкової кісток) у відповідь на вплив холоду, а також у НДТ після лікування Ro 16-8714 ( 3 ), агоніст β3 AR (27). Цей ефект на BAT не спостерігався у щурів після лікування агоністом β3 2, хоча спостерігалося незначне підвищення рівнів UCP2 у ВАТ (28).

На відміну від UCP2, UCP3 експресується в основному в скелетних м'язах у людей, з меншою кількістю в серці, щитовидній залозі та кістковому мозку, а в ВАТ мало або зовсім немає (28-30). У мишей (29) та щурів (28,30) рівень UCP3 високий у скелетних м’язах та BAT, з меншою кількістю у WAT та інших тканинах. Після лікування щурів 2, UCP3 помітно регулюється в WAT, що свідчить про те, що він може сприяти β3 AR-індукованому агоністом термогенезу (28). Експресія як UCP2, так і UCP3 підвищується в м’язах під час голодування, тому вони можуть мати важливе значення для метаболічної адаптації до дефіциту їжі (27,28,31).

Звичайна біологія жирових тканин: адипоцитокіни та запалення

Адипонектин

Адипонектин переважно виробляється жировою тканиною і є іншим адипоцитоспецифічним адипоцитокіном. Він був відкритий різними групами і історично також називається adipoQ, Acrp30, apM1 та GBP28. Адіпонектин широко вивчався з моменту його відкриття в 1990-х роках, і вважається, що він має численні сприятливі ефекти на метаболізм, включаючи сенсибілізуючу інсулін, протизапальну та антиапоптотичну дії, частково не тільки шляхом активації АМФ-активованої протеїнкінази (AMPK), але також покращуючи сфінголіпід обмін речовин. Він присутній у глобулярній формі у вигляді тримерів (з низькою молекулярною масою), гексамерів (із середньою молекулярною масою) або 12–18 мультимерів (з високою молекулярною масою) у крові (3–30 мкг мл - 1). Деякі дослідження припускають, що високомолекулярна форма, здається, є біологічно активною формою, оскільки вона краще корелює з метаболічними показниками у людини. Він унікальний тим, що його рівень у жировій тканині та плазмі зменшується із збільшенням жиру в організмі. Крім того, прозапальні фактори, такі як TNF та IL-6, зменшують експресію адипонектину, тоді як агоністи PPAR-γ сприяють диференціації та виробленню адипоцитів та/або секреції адипонектину.