Калорії з вуглеводів: енергетичний внесок вуглеводної частини ребекаміцину в зв’язування ДНК та вплив його орієнтації на інгібування топоізомерази I

Додати до Менділі

вуглеводів

Анотація

Передумови:

Лише декілька протипухлинних препаратів інгібують розщеплення ДНК - реанімацію, що каталізується топоізомеразою. Одним із них є похідне камптотецину топотекан, яке нещодавно застосовувалось клінічно. Інші - це глікозильований антибіотик ребекаміцин та його синтетичний аналог NB-506, який зараз перебуває у фазі I клінічних випробувань. На відміну від камптотецинів, сполуки типу ребекаміцину зв’язуються з ДНК. Ми поставили за мету з’ясувати молекулярні основи їх взаємодії з дуплексною ДНК, з особливим акцентом на ролі вуглеводного залишку.

Результати:

Ми порівняли ДНК-зв'язуючу та топоізомераза-I-інгібуючу активність двох ізомерів ребекаміцину, які містять залишок галактози, приєднаний до хромофору індолокарбазолу через (осьовий) або β (екваторіальний) глікозидний зв'язок. Модифікація стереохімії зв’язку хромофор-цукор призводить до помітної зміни активності ДНК-зв’язуючих та отруєнь топоізомеразою I. Перевернута конфігурація на C-1 'вуглеводного залишку скасовує інтеркалятивне зв'язування препарату з ДНК, тим самим різко знижуючи спорідненість до зв'язування. Отже, α-ізомер втратив здатність індукувати опосередковане топоізомеразою-I розщеплення ДНК. Порівняння з агліконом дозволило визначити енергетичний внесок залишку цукру.

Висновки:

Оптимальна взаємодія аналогів ребекаміцину з ДНК значною мірою контролюється стереохімією залишку цукру. Результати уточнюють роль вуглеводів у стереоспецифічних взаємодіях лікарських речовин та ДНК та надають цінну інформацію щодо раціональної конструкції нових протипухлинних засобів типу ребекаміцину.

Попередній стаття у випуску Далі стаття у випуску