Індукований наркотиками пемфігус

Вступ

Пемфігус - це широкий термін, що використовується для опису рідкісної групи бульозних аутоімунних захворювань, які вражають шкіру та слизові оболонки. Відмітною ознакою пемфігусу є наявність широко поширених млявих пухирів та ерозій, що прорізуються на шкірі та слизовій оболонці рота. Індукований ліками пемфігус зумовлений поєднанням біохімічних взаємодій та аберрантної стимуляції В-клітин-господарів, що продукують внутрішньоклітинні антитіла IgG. Ці аутоантитіла атакують десмоглеїни, змушуючи клітини в епідермісі відокремлюватися, процес називається акантоліз. Хоча існує кілька факторів, що викликають захворювання, ліки продовжують залишатися основною причиною розвитку пемфігуса. [1] [2] [3]

Етіологія

Багато відомих причин викликають пемфігус, але наркотики продовжують залишатися найпоширенішою причиною захворювання. Підбурюючі ліки можна класифікувати на основі їх хімічної структури, причому основними групами є тіолові препарати, фенольні препарати та нетіол/фенольні препарати. Препарати тіолу містять у своїй хімічній структурі сульфгідрильну (-SH) групу і, як відомо, є найпоширенішою причиною розвитку пемфігуса. Одними з найбільш вартих уваги тіолів, про які повідомляється, що викликають пемфігус, є пеніциламін, каптоприл та тіопронін. Література передбачає, що тіолові препарати сприяють акантолізу, стимулюючи такі ферменти, як активатор плазміногену, які дезагрегують кератиноцити та інгібуючи ферменти, що сприяють агрегації кератиноцитів.

Фенольні препарати порушують цілісність клітинних механізмів приєднання, стимулюючи кератиноцити до вивільнення прозапальних цитокінів. Вивільнення фактора некрозу пухлини-альфа та інтерлейкіну-1 з клітин приводить до активації комплементу та активації протеази, що сприяє акантолізу. Найбільш відомі феноли включають аспірин, героїн, рифампін та леводопу.

Багато нетіолових та нефенольних препаратів також класично описані в пемфігусі. Ці агенти можуть викликати акантоліз за допомогою альтернативних шляхів, таких як активація аутоантитіл або зміна цільової структури антигену на кератиноцитах. Приклади цих засобів включають нестероїдні, протизапальні препарати та блокатори кальцієвих каналів. [4] [5] [6]

Епідеміологія

Захворюваність на пемфігус зустрічається рідко і, за оцінками, становить 1 на 100 000 людей. Хоча хвороба, ймовірно, багатофакторна, пемфігус, викликаний наркотиками, є найпоширенішою причиною. Вульгарний пемфігус - найпоширеніший варіант, із частотою захворювання від 0,1 до 0,5 на 100 000 людей. Pemphigus vulgaris також має більший рівень захворюваності серед єврейського населення та серед осіб середземноморського походження. Здається, рівний рівень захворюваності як серед чоловіків, так і серед жінок у середньому віці від 40 до 60 років. Найпоширеніші наркотичні засоби включають D-пеніциламін, каптоприл та пеніцилін. В одному дослідженні повідомлялося про рівень захворюваності до 7% серед осіб, які приймали пеніциламін протягом останніх шести місяців [7].

Патофізіологія

Індукований ліками пемфігус, ймовірно, є і біохімічним, і імунологічним процесом. Встановлено, що хімічна структура певних збудників сприяє розпаду клітин до клітин. Внутрішньоклітинні антитіла також були продемонстровані при індукованому ліками пемфігусі.

Показано, що тіолові препарати, найпоширеніші агенти, що індукують пемфігус, сприяють розвитку акантолізу, хімічно впливаючи на мембрану кератиноцитів. Зв’язування ліків з тіоловою групою може спричинити утворення дисульфідного зв’язку, роблячи адгезію клітини до клітини неможливою, що призводить до акантолізу. Інші запропоновані механізми біохімічного акантолізу включають активацію протеолітичних ферментів та вироблення плазміну. Показано, що і пеніциламін, і каптоприл погіршують активацію інгібіторів активатора плазміногену.

Ліки також індукують пемфігус шляхом імунологічного акантолізу шляхом утворення аутоантитіл IgG проти дезмоглеїну 1 та десмоглеїну 3. Десмоглеїн є основним глікопротеїновим компонентом кадгеринів, які допомагають складати структурні елементи десмосом. Десмосоми допомагають прикріпити сусідні кератиноцити. [8]

Гістопатологія

Біопсії булли або ерозії, що спостерігаються при індукованому лікарським засобом вульгарному пемфігусі, можна візуалізувати під світловою мікроскопією, щоб продемонструвати відділення кератиноцитів над базально-клітинним шаром епідермісу. Також можна помітити везикули, що містять відокремлені кератиноцити в надбазальному епідермісі. У листку пемфігуса ураження шкіри є більш поверхневими, а в зернистому шарі епідермісу видно акантоліз та утворення пухирців. Пряме імунофлуоресцентне фарбування може виявити антитіла IgG до Dsg1 та Dsg3 на міжклітинних та трансмембранних доменах кератиноцитів всередині епідермісу. Аналіз сироватки крові пацієнта з використанням методики ІФА також може бути використаний для ідентифікації аутоантитіл IgG до цільових антигенів Dsg1 та/або Dsg3, які присутні в десмосомах кератиноцитів.

Історія та фізика

Індукований наркотиками пемфігус вульгарний та пемфігус листяний найчастіше асоціюються із застосуванням d-пеніциламіну. Ретельний анамнез, що складається з ліків та часу впливу, важливий для того, щоб допомогти ідентифікувати порушника. Ідентифікація в’ялих або ерозійних уражень повинна включати огляд слизової оболонки порожнини рота та піхви та повне сканування тіла.

Pemphigus vulgaris традиційно представлений в’ялою, легко розривною булою на поверхні слизової оболонки рота та шкіри. Наповнені рідиною бульбашки та булла заповнені серозою і легко розриваються. Невеликі поодинокі пухирці з’являються спочатку на шкірі голови, обличчі, грудях, пахвових западинах, паху або спині. Ураження можуть прогресувати до широкого злиття млявих пухирів та ерозій. Цілі булли рідко можна побачити в ерозіях ротоглотки, гортані або піхви. Ураження не сверблять, але можуть бути дуже болючими, оскільки пухирі можуть розірватися і розмити поверхневу шкіру.

Листяний пемфігус, як правило, не бере участі у слизовій і починається з лускоподібних пошкоджених уражень з еритематозною основою. Початкові поодинокі добре відмежовані ураження можуть з’являтися на себорейних ділянках обличчя, шкіри голови, грудей, спини та живота і можуть перерости в генералізоване ексфоліативне захворювання.

Існує позитивний ознака Нікольського при пемфігусі, коли м’який тиск пальцем на уражену шкіру пацієнта може призвести до порушення поверхневого шкірного шару. Це диференціює напружені бульозні ушкодження, помітні у пемфігоїді, які не розриваються при незначному натисканні пальцем.

Оцінка

Хоча більшість випадків пемфігусу діагностуються клінічно, біопсія шкіри та аналіз сироватки також можуть підтвердити захворювання. У пацієнтів з пемфігусом в анамнезі спостерігається хвороблива поверхнева млява булла або ерозії на шкірі або слизовій оболонці після впливу препарату. Біопсію шкіри можна проаналізувати за допомогою світлової мікроскопії, яка показує відділення кератиноцитів над шаром базальних клітин. Антидесмоглеїн 1 і 3 аутоантитіла можна оцінити за допомогою непрямого імунофлуоресцентного фарбування або ІФА. [7]

Лікування/Менеджмент

Основна частина лікування включає припинення дії збудника та використання імунодепресантів або імуномодуляторів для відключення аутоімунної відповіді господаря. Пемфігус може загрожувати життю і вимагає інтенсивного та швидкого застосування системних кортикостероїдів для індукції в дозі 1 мг/кг маси тіла. Імунодепресанти, такі як азатіоприн, мікофенолат мофетил, метотрексат або циклофосфамід, також застосовуються при важкій формі захворювання. Застосування анти-CD-20 антитіла, ритуксимабу, також виявилось перспективною терапією тугоплавкого пемфігуса в ряді випадків шляхом націлювання на аберрантні В-клітини. Деякі випадки також свідчать про загострення захворювання після лікування ритуксимабом. В цілому, бракує добре контрольованих клінічних досліджень щодо належного лікування пемфігусу, викликаного лікарськими засобами, але основна частина терапії продовжує складатися з комбінації кортикостероїдів та імунодепресантів, таких як азатіоприн. [9]

Диференціальна діагностика

Існує безліч аутоімунних бульозних захворювань, які порушують білки клітинної адгезії в шкірі та слизових оболонках. Ці ураження можна диференціювати за місцем ураження шкіри, ураженням слизової оболонки, розподілом уражень, гістопатологією та імунопатологією, а також аналізами антитіл до сироватки крові.

Pemphigus vulgaris
Pemphigus vegetans
Листя пемфігуса
Бульозний пемфігоїд
Герпес гестаційний
Слизова оболонка пемфігоїдна
Epidermolysis bullosa acquisita
Лінійний дерматоз IgA
Бульозний вовчак
Герпетифорний дерматит

Прогноз

Прогноз хороший у пацієнтів з індукованим тіолом пемфігусом, у якого відсутні аутоантитіла на клітинній поверхні. Після припинення прийому тіолового препарату поліпшення спостерігатимуть принаймні 50% пацієнтів. На жаль, значна частина пацієнтів з індукованим ліками пемфігусом також має аутоантитіла на клітинній поверхні, і ці особи матимуть хронічний перебіг, подібний вульгарному пемфігу. Хоча показники смертності від пемфігусу, викликаного наркотиками, не відомі, повідомляється про поодинокі випадки смерті. Однак, коли хронічний пемфігус зберігається, він має дуже високу захворюваність та низьку якість життя. У пацієнтів часто розвиваються великі ураження шкіри, що відзначаються відчуттями печіння та болю. Коли зачеплена ротова порожнина, це може призвести до зменшення прийому всередину, зневоднення та значної втрати ваги. [1] [3] [Рівень 5]

Ускладнення

Вторинні бактеріальні інфекції
Виразки шкіри
Сепсис
Гангрена
Сильний біль
Бідний комесис

Перли та інші питання

Ідентифікація конкретного препарату, що викликає акантолітичну реакцію за пемфігусом, може бути важкою. Пацієнти часто піддаються дії різноманітних ліків, які можуть викликати пемфігус протягом усього клінічного перебігу. Також може бути латентний період між використанням збудника та початком захворювання. Ці фактори часто ускладнюють виявлення хвороботворного препарату.

Підвищення результатів команди охорони здоров’я

Пемфігус - це серйозне шкірне захворювання з дуже високою захворюваністю. Роль фармацевта є надзвичайно важливою. При видачі будь-якого ліку, пов'язаного з тіолом, слід враховувати ризик індукованого ліками пемфігуса. Чим швидше препарат припинено, тим кращий прогноз. Після того, як пемфігус, спричинений наркотиками, розвинеться, крім припинення прийому препарату, медсестра або лікар повинні навчити пацієнта рекомендувати дієту. Деякі продукти містять феноли та тіоли, які можуть погіршити стан. Таким чином необхідна дієтична консультація. До продуктів, що містять фенол і тіолоподібні сполуки, належать цибуля лук, часник, цибуля, чорний перець, кешью та манго. Пацієнтам, у яких розвивається пекучий біль, фармацевт повинен заохочувати дотримання медичних процедур та переглянути спосіб прийому ліків та можливі побічні ефекти. Нагляд за цими пацієнтами є критично важливим, оскільки багатьом з них для полегшення симптомів потрібні сильнодіючі імунодепресивні препарати. [10] [11] [Рівень 3] Медсестри часто полегшують відвідування та направлення. [Рівень 5]