Хронічний рецидивуючий мультифокальний остеомієліт та супутні захворювання - Оновлення щодо патогенезу

Еллісон Дж. Кокс

1 Університет штату Айова Карвер, Медичний коледж, кафедра педіатрії, Айова-Сіті, штат Іллінойс, США

остеомієліт

Йондун Чжао

2 Дитяча ревматологія, дитяча лікарня Сіетла, кафедра педіатрії, Вашингтонський університет, Сіетл, Вашингтон

Поллі Дж. Фергюсон

1 Університет штату Айова Карвер, Медичний коледж, кафедра педіатрії, Айова-Сіті, штат Іллінойс, США

3 Програма запалення в Університеті Айови

Анотація

Мета огляду

Ми зосереджуємось на останніх досягненнях у розумінні генетичних, молекулярних, імунологічних та екологічних факторів, пов’язаних з патогенезом аутозапальних захворювань кісток, включаючи синдромну та несиндромну форми хронічного рецидивуючого мультифокального остеомієліту (CRMO).

Останні висновки

Докази, що вказують на шлях IL-1 у патогенезі менделівських форм CRMO, зростають. LIPIN2 може регулювати запальний процес NLRP3, впливаючи на активацію рецептора P2 × 7, а внутрішньоклітинний холестерин може модулювати струми P2 × 7R. Робота на моделі миші CRMO демонструє, що дієтичні маніпуляції можуть змінити мікробіом і захистити цих мишей від розвитку стерильного остеомієліту in vivo.

Резюме

Хоча генетична та імунологічна основа несиндромного CRMO залишається зрозумілою лише частково, шлях IL-1 є центральним для патогенезу при синдромних аутозапальних розладах кісток. Останні роботи стосуються ліпідів та мікробіомів при стерильному остеомієліті.

Вступ

Стерильне запалення кісток є центральним фенотипом аутозапальних кісткових розладів, які включають хронічний рецидивуючий мультифокальний остеомієліт (CRMO), синдром Меджида та дефіцит антагоніста рецепторів інтерлейкіну-1 (DIRA). Крім того, існують як мишача, так і собача моделі захворювання. Ці захворювання переважно вражають дітей, але можуть траплятися і у дорослих. CRMO є найпоширенішим дитячим аутозапальним розладом, тоді як у дорослих використовується діагноз синовіт, вугрі, пустульоз, гіперостоз, остеїт (SAPHO). Незрозуміло, чи є CRMO та SAPHO одним і тим самим розладом із незначною мінливістю фенотипу залежно від віку (тобто просто різниці в номенклатурі у медицині для дорослих та педіатрії) або двома різними розладами. Ще більше ускладнює номенклатуру те, що термін CRMO та хронічний небактеріальний остеомієліт (CNO) використовуються в літературі досить взаємозамінно. У цьому рукописі ми будемо використовувати термін CRMO і зосередимось на останніх досягненнях у розумінні стерильного остеомієліту.

CRMO - Клінічний огляд

Відмінною рисою CRMO та всіх аутозапальних розладів кісток є стерильний остеомієліт, що вражає одну або кілька кісток. Він може мати хронічний постійний перебіг, але частіше спостерігається рецидивуюче та послаблююче запалення (1, 2). Існує сильна асоціація CRMO з особистою або сімейною історією запальних розладів шкіри, кишкових шляхів та суглобів, що свідчить про спільний патогенез захворювання. Вульгарний псоріаз, долонно-підошовний пустульоз, хвороба Крона та запальний артрит є найчастішими супутніми захворюваннями, але також повідомлялося про інші асоціації (2–8). Є повідомлення про сімейне виникнення CRMO, але це незвично (9, 10).

CRMO - генетика та патогенез

CRMO може бути генетично керованим. Мутації LPIN2, Pstpip2, IL1RN та FBLIM1 були виявлені на моделях CRMO на людях та мишах (24–29). Однак мутації цих генів пояснюють дуже невелику меншість пацієнтів із CRMO, і для більшості генетичні фактори, схильні до захворювання, залишаються незрозумілими. На щастя, незважаючи на пояснення лише меншості випадків CRMO, одногенові моделі CRMO були дуже корисними для поліпшення нашого розуміння патогенезу захворювання. Решта цього рукопису узагальнить останні наукові досягнення в цій галузі.

Синдром Меджида та LPIN2

Синдром Меджіда (OMIM # 609628) - надзвичайно рідкісне аутозапальне захворювання, яке проявляється CRMO та дизеритропоетичною анемією з нейтрофільним дерматозом або без нього [Синдром Світа або пустульоз] (24, 30–33). Це аутосомно-рецесивне захворювання внаслідок мутацій LPIN2, який кодує LIPIN2 - фосфатазу фосфатидної кислоти (PAP), яка має важливе значення в метаболізмі ліпідів (34). У літературі підтверджено тринадцять пацієнтів із позитивними мутаціями (24, 30, 33, 35, 36). З кожним зареєстрованим випадком стає все більш очевидним, що існує фенотипова мінливість. Хоча всі мали CRMO та анемію, класична тріада, включаючи нейтрофільний дерматоз, відбувається в рівнях + та проникності мембрани під час активації P2 × 7R (41). У сукупності робота Lorden та співавт. Демонструє, що Lipin2 зменшує викид K +, що стимулюється АТФ, що призводить до вироблення IL-1β нижче за течією, а також утворення пор P2 × 7R під час класичної активації запалення Nlrp3 (41). Ці висновки підтверджують, що синдром Меджида є аутозапальним захворюванням і, більш конкретно, є запальною хворобою NLRP3. Це забезпечує додаткову підтримку використання блокаторів IL-1β при лікуванні синдрому Меджида.

Мишачий хронічний мультифокальний остеомієліт (КМО) та мікробіом

У cmo миші розвивається стерильний остеомієліт внаслідок рецесивних мутацій Pstpip2, який кодує білок -2, що взаємодіє з пролін-серин-треонін-фосфатазою (Pstpip2 або PPIP2) (25, 26). У дефіцитних Pstpip2 мишей розвивається стерильний остеомієліт із 100% проникненням, причому більшість уражається віком від 8 до 12 тижнів (25, 26). Хвороба у мишей-комбінованих клітин гемопоетично зумовлена ​​і протікає незалежно від функціональної адаптивної імунної системи (45). Наша група та інші продемонстрували, що захворювання у мишей cmo є ІЛ-1-залежним розладом і що це IL-1β (не IL-1α), опосередкований за допомогою подвійних мутантних мишей (46, 47). Незважаючи на залежність від IL-1β, хвороба у мишей cmo може протікати незалежно від функціональної Nlrp3-інфламасоми, оскільки миші CMO, у яких також спостерігається дефіцит Nlrp3, ASC або каспази-1, продовжують розвивати остеомієліт (46, 47). Однак інші припускають, що каспаза-1 і каспаза-8 можуть відігравати надлишкову роль в обробці IL-1β в моделі cmo (47), а миші cmo, які мають дефіцит як каспази-1, так і каспази-8, частково захищені від хвороби (48). Крім того, Nlrp3 може відігравати надлишкову роль з каспазою 8 при остеомієліті в моделі cmo, тому що миші cmo, які мають дефіцит Nlrp3, Ripk3 та каспази-8 (cmo.Nlrp3 -/-. Ripk3 -/-. Caspase8 -/-) також частково захищені від хвороб (48).

На додаток до демонстрації того, що хвороба у миші-КМО є хворобою, опосередкованою IL-1β, є нові дані про те, що мікробіом СМО змінений і що дієтичні зміни можуть модулювати розвиток стерильного остеомієліту в цій моделі. Миші Cmo, які харчуються стандартною дієтою з низьким вмістом жиру, мають розширення «прозапальних» або «асоційованих із запаленням» мікробів, таких як види Prevotella, порівняно з мишами дикого типу, що харчуються такою ж дієтою з низьким вмістом жиру (49). Коли мишей-комбінентів годують дієтою з високим вмістом жиру, спостерігалося розширення захисної [тобто Lactobacillus species] та пригнічений ріст мікробів, пов’язаних із захворюваннями [тобто Вид Prevotella] (49). Передача стільця від миші, яка страждає від СМО, що харчується з дієтою з низьким вмістом жиру, до молодої миші, яка не має захворювань, прискорює захворювання. Однак перенесення стільця від миші-комбінованої їжі, яка харчується раціоном з високим вмістом жиру, до молодої миші-комбінованої миші, що не має хвороб, зменшує вид Prevotella та захищає реципієнта від хвороби (49). Нейтрофіли Cmo з дієти з високим вмістом жиру, які годували мишей cmo, виробляли менше IL-1β порівняно з мишами cmo на дієті з низьким вмістом жиру (49). Зниження нейтрофілів in vivo у клітинних мишей, опосередковане антитілами, повністю захищає від хвороб (49), демонструючи їх значення у розвитку остеомієліту.

CRMO та FBLIM1

FBLP1 зв'язується з філаміном (FLN) в конкуренції з інтегрином β; Вивільнення зв'язування FBLP1-філаміну і, таким чином, сприяє активації β-інтегрину (55, 56). Інтегрин β є компонентом макрофагу-1 (mac-1), рецептора комплементу, активація якого сприяє рекрутингу нейтрофілів під час стерильного запалення (57). Гомозиготна мутація у південноазіатської дитини знаходиться в FLN-зв'язуючому домені FBLP1, тому, хоча необхідна експериментальна перевірка, ймовірно, що мутація порушує зв'язування FBLP1-FLN, впливаючи на активацію β-інтегрину та інфільтрацію нейтрофілів. Залучення FBLIM1 як до стерильного запалення, так і до регуляції ремоделювання кісток збігається з фенотипом CRMO, а результати секвенування у поєднанні з порушенням регуляції Fblim1 у миші-миші призвели до його ідентифікації як гена, що сприяє патогенезу CRMO. Секвенування інших сімей з несиндромною CRMO дозволить ідентифікувати інші гени у людини, потенційно тих, хто бере участь у тому ж шляху, на який впливає FBLIM1.

Висновки

Протягом останніх кількох років експерименти, що застосовували як людей, так і моделі тварин, привели до значного прогресу в розумінні патогенезу CRMO. З'ясовано механізми, що лежать в основі порушення імунної системи. Зокрема, аномальна продукція IL-10 була виявлена ​​у стимульованих LPS моноцитах у пацієнтів з CRMO, а підозра на участь IL-1 у стерильних запаленнях кісток підтверджувалась остаточними генетичними та експериментальними даними спорадичних пацієнтів CRMO, сімей із синдромом Маджида, і миша CMO. Генетичний аналіз двох сімейств у поєднанні з даними експресії миші cmo привів до ідентифікації FBLIM1 як нового гена сприйнятливості до CRMO. Експерименти з використанням моделі миші також продемонстрували, що навколишнє середовище може суттєво змінити сприйнятливість до хвороб, оскільки у мишей, що страждають на клітини, змінюється мікробіом кишечника та відзначається захист від захворювань при харчуванні з високим вмістом жиру. Роль дієти в патогенезі потрібно дослідити в CRMO людини, оскільки це потенційно дуже придатне відкриття, яке може змінити спосіб підходу до лікування.

Подяка

PJF підтримується Національним інститутом артриту та хвороб опорно-рухового апарату та шкіри при Національному інституті охорони здоров’я [2R01AR059703].