Грудне вигодовування у грудному віці та нейрокогнітивні функції у підлітковому віці: 16-річне спостереження за кластерно-рандомізованим дослідженням PROBIT

Ролі Концептуалізація, формальний аналіз, методологія, написання - оригінальний проект, написання - огляд та редагування

нейрокогнітивні

Афілійований відділ епідеміології, біостатистики та гігієни праці, Медичний факультет, Університет Макгілл, Монреаль, Квебек, Канада

Ролі Концептуалізація, придбання фінансування, розслідування, методологія, написання - огляд та редагування

Affiliations School of Social and Community Medicine, University of Bristol, Bristol, United Kingdom, University Hospital Bristol NHS Foundation Trust National Institute for Health Research Bristol Nutrition Biomedical Research Unit, Bristol University, Bristol, United Kingdom

Ролі Концептуалізація, придбання фінансування, розслідування, методологія, написання - огляд та редагування

Афілійований відділ медицини населення, Гарвардська медична школа та Гарвардський інститут охорони здоров'я, Бостон, штат Массачусетс, Сполучені Штати Америки

Ролі Курація даних, написання - огляд та редагування

Філія Національний центр досліджень та прикладної медицини матері та дитини, Мінськ, Республіка Білорусь

Ролі Курація даних, написання - огляд та редагування

Філія NeuroTrax Corporation, Медіна, Нью-Йорк, Сполучені Штати Америки

Ролі Курація даних, написання - огляд та редагування

Філія NeuroTrax Corporation, Медіна, Нью-Йорк, Сполучені Штати Америки

Ролі Курація даних, написання - огляд та редагування

Філіальна школа соціальної та громадської медицини, Університет Брістоля, Брістоль, Великобританія

Ролі Курація даних, написання - огляд та редагування

Афілійований відділ медицини населення, Гарвардська медична школа та Гарвардський інститут охорони здоров'я, Бостон, штат Массачусетс, Сполучені Штати Америки

Ролі Збір даних, Формальний аналіз, Написання - огляд та редагування

Афілійований відділ медицини населення, Гарвардська медична школа та Гарвардський інститут охорони здоров'я, Бостон, штат Массачусетс, Сполучені Штати Америки

Ролі Курація даних, ресурси, написання - огляд та редагування

Філія Національний центр досліджень та прикладної медицини матері та дитини, Мінськ, Республіка Білорусь

Ролі Курація даних, адміністрування проектів, ресурси, написання - огляд та редагування

Філія Національний центр досліджень та прикладної медицини матері та дитини, Мінськ, Республіка Білорусь

Ролі Концептуалізація, придбання фінансування, методологія, написання - огляд та редагування

Відділ епідеміології, біостатистики та гігієни праці Медичного факультету Університету Макгілла, Монреаль, Квебек, Канада, Департамент педіатрії, Медичний факультет, Університет Макгілла, Монреаль, Квебек, Канада

  • Сунмі Ян,
  • Річард М. Мартін,
  • Емілі Окен,
  • Михайло Хамеза,
  • Глен Донігер,
  • Шимон Аміт,
  • Ріта Патель,
  • Дженніфер Томпсон,
  • Шеріл Л. Ріфас-Шиман,
  • Костянтин Вільчук

Цифри

Анотація

Передумови

Докази довгострокового впливу грудного вигодовування на нейрокогнітивний розвиток засновані майже виключно на спостережних дослідженнях. У 16-річному подальшому дослідженні великого рандомізованого кластеризаційного дослідження просування грудного вигодовування ми оцінили довготривалу стійкість нейрокогнітивних переваг втручання щодо сприяння грудному вигодовуванню, яке раніше спостерігалося в ранньому шкільному віці.

Методи та висновки

a: Під час 11,5-річного спостереження було повідомлено про 6 смертей у відділенні втручання. Під час перевірки даних під час 16-річного спостереження було встановлено, що одне з цих дітей було помилково повідомлено про померле, а дані були внесені до змін. b: З 13 557 спостережень за 16-річним спостереженням 12 072 були зафіксовані як за 11,5-річним, так і за 16-річним періодом, 274 - за 6,5 або 11,5-річного періоду, 449 бачили на 6,5 років, але не бачили на 11,5 років, а 762 - на 11,5 років, але не бачили на 6,5 років. З 3489 дітей, рандомізованих, але не простежуваних за 16 років, 267 відвідували виключений сайт, 116 померли після рандомізації, 2674 були втрачені для подальшого спостереження, а 432 не змогли або не бажали приходити на візит до клініки.

Шістнадцятирічне спостереження було схвалено Білоруським Міністерством охорони здоров'я та отримало етичне схвалення від Науково-етичної комісії Центру охорони здоров'я Університету Макгілла, Інституційної комісії з огляду при Гарвардському медичному центрі охорони здоров'я та Довгого дослідження батьків та дітей Ейвона (ALSPAC ) Комітет з питань права та етики. Батьки або опікуни надали письмову інформовану згоду, а всі учасники надали письмову згоду російською мовою.

Оцінка нейрокогнітивної функції

Нейрокогнітивні функції під час 16-річного спостереження оцінювали за допомогою комп'ютеризованої батареї когнітивних тестів NeuroTrax, раніше відомих як тести MindStreams (NeuroTrax Corp., Modiin, Ізраїль). Ці тести не вимагають розширених навичок роботи з комп’ютером і доступні російською мовою. Більше того, тести проводились самостійно, із спеціальним програмним забезпеченням, попередньо встановленим на комп'ютері поліклініки, за відсутності педіатра або будь-якого іншого адміністратора тесту. Педіатри в PROBIT не були засліплені втручанням, оскільки вони надали постнатальний аспект втручання. Таким чином, самоврядування учасників дозволило мінімізувати як кластеризацію на рівні поліклініки завдяки педіатрам та клінічним умовам тестування, так і потенційному упередженню вимірювань, спричиненому несліпленням педіатрів.

Акумулятор складається з 10 коротких субтестів, які оцінюють як вербальну, так і невербальну сфери когнітивної функції, включаючи негайну та затримку вербальної та невербальної пам'яті, розпізнавання слів, виконавчу функцію, зорово-просторову орієнтацію, швидкість обробки інформації та дрібну моторику. Стандартизовані за віком показники нейрокогнітивних здібностей обчислювались на основі необроблених даних за допомогою автоматичних алгоритмів та масштабувались до звичайного показника в стилі IQ із середнім значенням 100 та стандартним відхиленням 15. Стандартні показники, що вимірюють подібні когнітивні функції, усереднювали для отримання 7-дюймового індексу оцінки ”різних сфер - пам’яті, виконавчої функції, зорово-просторового сприйняття, вербальної функції, уваги, обробки інформації та дрібної моторики. Глобальний бал обчислювали шляхом усереднення 7 балів індексу, щоб відобразити загальну нейрокогнітивну функцію. Детальна інформація про 10 субтестів та те, як субтести внесли свій внесок у кожну з 7 оцінок домену, наведена в тексті S3. Акумулятор продемонстрував високу надійність та достовірність конструкції при виявленні різних когнітивних областей та когнітивних дефіцитів у численних групах населення, включаючи російськомовну популяцію [15–18].

Ми попередньо завантажили тестові батареї для всіх потенційних учасників кожної поліклініки на портативний комп’ютер (HP ProBook 4530S), призначений для кожного педіатра. Ми провели детальну підготовку та подальший моніторинг педіатрів для забезпечення стандартизованого введення тестів. Дослідний педіатр влаштував тиху приватну кімнату для тестування, надав короткі усні інструкції відповідно до протоколу дослідження, а потім вийшов із кімнати, щоб кожна дитина-учасниця могла самостійно проводити тест.

Після завершення всіх відвідувань ми провели випадкові аудиторські відвідування, щоб оцінити надійність тестування та повторного тестування акумулятора, використовуючи іншу версію тієї ж батареї. Ми вибрали випадковим чином повернення для повторного тестування чотирьох учасників на педіатра з усіх дітей, яких спостерігали в подальшому кожен з 24 педіатрів-одноклініків та по три для кожного з 14 педіатрів у 6 великих клініках (тобто 6 в поліклініка). Загалом 132 учасники пройшли аудиторський візит в середньому протягом 14 місяців від початкового тесту (інтерквартильний діапазон 11–19 місяців). Ревізійні візити проводили троє спеціально навчених мінських лікарів, які не були залучені до первинного збору даних і були засліплені заходами, отриманими під час першого візиту, але не експериментальним або контрольним статусом поліклініки.

Статистичний аналіз

Далі ми проаналізували дані, використовуючи підхід до інструментальних змінних (IV) [21] як попередньо визначений вторинний аналіз, щоб врахувати „невідповідність” рандомізованому втручанню та оцінити справжні оцінки ефекту грудного вигодовування, а не наслідків стимулювання грудного вигодовування. втручання, як оцінюється в аналізі ITT (протокол дослідження, с. 14–15). IV аналіз використовує випадково призначену групу втручання як "інструмент", який впливає на грудне вигодовування, але не має незалежного впливу на нейрокогнітивні функції. Як і при аналізі ITT, ми спочатку оцінили скориговані кластером оцінки IV, потім скоригували для тих самих характеристик прошарку та індивідуального рівня. Ми також провели стандартний спостережний аналіз (під час годування) із використанням багатоваріантних моделей лінійної регресії, контролюючи однакові базові характеристики, щоб вивчити асоціації соціально-економічних та інших характеристик сім'ї з когнітивними показниками та порівняти їх величину з показниками ефекту грудного вигодовування. І аналіз внутрішньовенного введення, і годування груддю грунтувались на виключному вигодовуванні груддю ≥3 порівняно з таблицею 1. Базові та контрольні характеристики 13 427 учасників з когнітивними показниками при 16-річному спостереженні за групами втручання (N, відсоток).

У таблиці 3 представлена ​​IV оцінка ефектів виключного грудного вигодовування ≥3 місяців (порівняно з таблицею 3. IV оцінка ефектів грудного вигодовування (95% ДІ) на нейрокогнітивні показники у віці 16 років за ексклюзивністю та тривалістю грудного вигодовування, (N = 12912).

Спостережний аналіз, заснований на повідомленнях матері про виключне грудне вигодовування, показав, що після пристосування до кластерних та потенційних незрозумілих ситуацій виключне грудне вигодовування протягом 3 місяців або довше (порівняно з таблицею 4. Спостережний аналіз багатоваріантних асоціацій виключного грудного вигодовування (≥3 проти 0,4) наслідків грудного вигодовування із збільшенням віку дитини узгоджується з результатами недавнього мета-аналізу [2], який показує менший вплив грудного вигодовування на рівень інтелекту серед підлітків (1,9 бала), ніж серед дітей молодшого віку (на 4,1 бала). З огляду на спостережуване зменшення когнітивних переваг з часом та незначний розмір ефекту в підлітковому віці, ці переваги не слід інтерпретувати як суттєвий вплив на індивідуальному рівні. Подальші дослідження, що вивчають інші результати, пов’язані з нейрокогнітивною функцією, включаючи досягнення в освіті та поведінку у способі життя [25], пролило б додаткове світло на довгострокові нейрокогнітивні переваги грудного вигодовування g.

Механізми, що лежать в основі «розбавленого» ефекту грудного вигодовування в пізньому віці, незрозумілі, але ми можемо припускати про можливі причини. Дослідження близнюків та усиновлення повідомляють, що генетичні ефекти на нейрокогнітивні функції посилюються з віком, за оцінками, спадковість становить 0,4 у дитинстві проти 0,8 у зрілому віці [26,27]. З іншого боку, інші фактори навколишнього середовища, такі як шкільні особливості, вплив однолітків та інтелектуальне стимулювання батьків, можуть стати більш важливими з віком дітей. Хоча пряме порівняння генетичного та екологічного ефектів у наших даних неможливе, наш багатоваріантний регресійний аналіз факторів, що не годують груддю, підтверджує важливість соціодемографічного впливу для нейрокогнітивного розвитку.

Дослідження вигодовування немовлят (грудне молоко проти передчасних сумішей та недоношене проти стандартних сумішей) показали, що рання дієта сильніше пов'язана з розвитком мови [28]. Поживні речовини в грудному молоці, такі як докозагексаєнова кислота (DHA) та арахідонова кислота (AA), можуть бути корисними для когнітивного розвитку, як показано в деяких [29,30] (але не у всіх [31]) дослідженнях, хоча докази механізмів, характерних для вербальної функції, є відсутній. Поліпшення вербальної функції у дітей, що перебувають на грудному вигодовуванні, також можна пояснити більшою реакцією матері на немовлят, більшим психологічним зв’язком діади матері та немовляти або більшим словесним обміном під час годування груддю порівняно з годуванням із пляшечки [32,33].

Наше дослідження є найбільшим рандомізованим дослідженням в області лактації людини з високим рівнем спостереження у віці до 16 років. Використання комп’ютеризованого самоконтрольного нейрокогнітивного тесту призвело до високої статистичної потужності завдяки низьким показникам ІКК у поліклініці (0,01–0,03). Що ще важливіше, комп'ютеризований тест звів до мінімуму будь-який потенційний вплив досліджуваних педіатрів, які не були засліплені статусом втручання своїх дітей. Ефекти грудного вигодовування, оцінені за допомогою кількох аналітичних підходів, включаючи традиційний аналіз ІТТ, що базується на повних випадках та множинних обчислюваних даних, стандартний аналіз даних спостережень відповідно до звіту матері про грудне вигодовування та оцінку внутрішньовенного втручання забезпечують краще розуміння причинної ролі грудного вигодовування у дитячому нейрокогнітивному розвитку. Крім того, наші результати не показали жодних доказів потенційного упередження через розслідування досліджуваних дітей за призначенням втручання.

На закінчення, наше рандомізоване втручання для сприяння тривалому та винятковому грудному вигодовуванню показало мало доказів щодо сприятливого впливу грудного вигодовування на загальну нейрокогнітивну функцію у віці 16 років. Однак ми спостерігали дещо вищу вербальну функцію у віці 16 років, що свідчить про обмежену, але стійку користь для вербальних здібностей. Тим не менше, ці переваги були невеликими за величиною порівняно з іншими факторами сім'ї та народження і, як видається, зменшувались із віком від дитинства до юності.

Додаткова інформація

S1 Таблиця. ICC (95% ДІ) балів тестування NeuroTrax з 16-річними балами аудиту та коефіцієнтами кореляції (95% ДІ) з балами WASI у віці 6,5 років.

ICC, коефіцієнт кореляції внутрішнього класу; WASI, Wechsler Скорочена шкала інтелекту.