Гормональні ефекти флутаміду у молодих жінок із синдромом полікістозу яєчників

Вінченцо Де Лео, Даніла Ланцетта, Донато Д'Антона, Антоніо ла Марка, Джузеппе Морганте, Гормональні ефекти флутаміду у молодих жінок із синдромом полікістозних яєчників, Журнал клінічної ендокринології та метаболізму, том 83, випуск 1, 1 січня 1998 року, сторінки 99–102, https://doi.org/10.1210/jcem.83.1.4500

молодих

Ановуляція у жінок із синдромом полікістозу яєчників (СПКЯ) є прямим впливом високих місцевих концентрацій андрогену на яєчник. Антиандрогени - це речовини, які заважають андрогенам проявляти свою активність у тканинах-мішенях. Флутамід - це нестероїдний антиандроген, який був визнаний ефективним у хворих на гіркуту, хоча механізм його дії незрозумілий.

До цього дослідження були залучені вісім дівчат віком від 16 до 19 років, з помірним до важким гірсутизмом та порушеннями менструального циклу. Базальний гормональний малюнок демонстрував ановуляторні цикли; підвищена концентрація ЛГ, андростендіону та тестостерону; і підвищений коефіцієнт ЛГ/ФСГ. Базове ультразвукове сканування виявило полікістоз яєчників у всіх пацієнтів. Всім давали по 250 мг флутаміду двічі на день протягом 6 місяців. ЛГ, ФСГ, андростендіон, тестостерон, естрадіол та прогестерон оцінювали перед лікуванням, кожні 4 дні протягом третього місяця лікування та 24 дня шостого місяця лікування. Гірсутизм покращився, рівень андрогену впав, а овуляторні цикли відновились у всіх суб’єктів. Ультразвукове дослідження в фолікулярній фазі показало значне зменшення об’єму яєчників та яєчників нормального вигляду з одним домінантним фолікулом. Найважливішим результатом цього дослідження було те, що флутамід відновлював овуляцію у пацієнтів з ановуляторною СПКЯ. Цей висновок підтверджує гіпотезу про те, що флутамід зменшує синтез андрогенів шляхом відновлення овуляції, хоча не можна виключати прямий блок стероїдогенних ферментів біосинтезу андрогену в клітинах яєчників.

ПОЛІКИСТИЧНИЙ синдром яєчників (СПКЯ) є найпоширенішою причиною порушення менструального циклу. Характеризується безпліддям, олігоменореєю або аменореєю, гірсутизмом та вуграми або себореєю. Близько половини жінок з цим синдромом страждають ожирінням, а деякі мають цукровий діабет (1, 2). Інсулінорезистентність є поширеним розладом у хворих на СПКЯ (3, 4). Як безпліддя, так і клінічні розлади пояснюються високим рівнем ЛГ або високим співвідношенням ЛГ/ФСГ та збільшенням виробництва андрогенів у яєчниках (5, 6). Полікістоз збільшений і перламутрово-білий, з товстою капсулою і безліччю субкапсулярних фолікулів (7, 8). Гіперандрогенія, пов’язана з підвищенням концентрації ЛГ у сироватці крові, та ультрасонографічні дані полікістозу яєчників є звичайними діагностичними критеріями СПКЯ (9), хоча деякі дослідники також включають олігоменорею та гірсутизм (10, 11).

Найбільш загальноприйнята теорія патогенезу СПКЯ полягає в тому, що вона є результатом складного циклу подій, що зосереджується на перевиробленні андростендіону (А) та його периферійному перетворенні в естрон (9). Згідно з недавньою теорією, патогенез СПКЯ включає гетерогенні розлади, які безпосередньо збільшують одну з трьох змінних: співвідношення ЛГ/ФСГ у плазмі, співвідношення андроген/естроген у плазмі крові або процес фолікулярної атрезії. Кілька висновків свідчать про те, що спільним знаменником у жінок з гіперандрогенною ановуляцією, незалежно від того, чи є у них типова СПКЯ, є функціональна гіперандрогенія яєчників (12).

У пацієнтів із СПКЯ високі місцеві концентрації андрогенів відповідають за ановуляцію шляхом прямого впливу на яєчник (13). Вважається, що андрогенова індукована фолікулярна атрезія виникає при надходженні андрогенів у гранульозні клітини преантральних фолікулів, де вони зв’язуються з рецепторами та спричиняють загибель клітин (14). Андрогени викликають погіршення стану фолікулів, збільшуючи кількість пікнотичних гранульозних клітин і дегенеруючих ооцитів. У фолікулах щурів 5α-дигідротестостерон не тільки пригнічує активність ароматази і стимулює вироблення прогестерону (Р) у гранульозних клітинах, але також індукує атрезію в преантральних та антральних фолікулах (15, 16). Антиандрогени - це речовини, які заважають андрогенам проявляти свою активність у тканинах-мішенях. Флутамід є нестероїдним антиандрогеном із відомою ефективністю у пацієнтів з гірсутою, але не ясно, чи діє він лише блокуючи андрогенні рецептори, а також інгібуючи біосинтез андрогенів.

Деякі дослідження припускають, що флутамід зменшує синтез андрогенів та/або збільшує його метаболізм до неактивних андрогенів (17, 18). Оцінка ендокринних даних у жінок під час терапії флутамідом була суперечливою, оскільки досліджувані популяції складалися з жінок з різними характеристиками менструального циклу та клінічними симптомами.

Гіпотеза цього дослідження полягала в тому, що флутамід може протидіяти високим інтраоваріальним рівням андрогенів при СПКЯ. Відповідно, ми оцінили вплив лікування флутамідом на овуляторну функцію, гірсутизм та гормональні особливості у восьми молодих гірсутних жінок з нерегулярним циклом.

Предмети та методи

Пацієнти та методи

Для оцінки матки та яєчників було проведено базове ультразвукове сканування з 5-МГц зондом черевної порожнини (Sonoline SL-2, Siemens, Мілан, Італія), коли у пацієнта був повний сечовий міхур. Обсяги яєчників розраховували з максимального поздовжнього, передньо-заднього та поперечного діаметрів. Ультрасонографічна діагностика полікістозу яєчників базувалася на наявності 10 і більше фолікулів (діаметром 2–10 мм) в 1 або обох яєчниках.

Всім пацієнтам давали по 250 мг флутаміду (Eulexin, Schering Plough, Мілан, Італія) у вигляді таблеток двічі на день безперервно протягом 6 місяців. Гірсутизм оцінювали за модифікованою формою методу Феррімана і Галлвея, яка застосовується в нашій клініці протягом багатьох років. Оцінка призначалася пацієнтам до і після 6 місяців лікування флутамідом. Оцінка більше 8 свідчить про гірсутизм. Перед початком дослідження проводили багатоекранну хімію крові з тестами функції печінки, ліпідних профілів, ниркових показників та показників крові.

Аналіз на гормони

Рівень FSH, LH, E2, P, A, T, fT та глобуліну, що зв’язує статеві гормони (SHBG), визначали за допомогою подвійного антитіла RIA з використанням комерційних наборів від Radim (Рим, Італія) для FSH, LH та T; від Соріна (Saluggia-VC, Італія) для E2, P, A та SHBG; та від DSL Wherter (TX) для fT. Зразки аналізували у двох примірниках у двох розведеннях. Зразки від даного суб'єкта аналізували в одному і тому ж аналізі для кожного гормону, щоб уникнути варіацій між дослідженнями. Пули контролю якості при низькому, нормальному та високому рівнях LH, FSH, E2, P, A, T, fT та SHBG були присутніми в кожному аналізі. Межа виявлення аналізу становила 0,20 мМО/мл для ЛГ, 0,18 мМО/мл для ФСГ, 5 пг/мл (18 пмоль/л) для Е2, 50 пг/мл (0,16 нмоль/л) для Р, 30 пг/мл для A, 80 пг/мл для T, 0,15 pg/мл для fT та 2,5 нмоль/л для SHBG. Варіації внутрішньо- та взаємовипробувань становили 7,8% та 8,2% для ЛГ, 6,2% та 6,5% для ФСГ, 4,2% та 4,9% для Е2, 8,5% та 10,8% для Р, 5,6% та 6,4% для А, 3,4% та 4,6 % для T, 3,2% та 3,4% для fT, 5,6% та 4,6% для SHBG.

Статистичний аналіз