Гестаційний цукровий діабет і макросомія: огляд літератури

Хуа Чжан, доктор медичних наук, кафедра акушерства та гінекології

цукровий

Канада-Китай-Нова Зеландія Спільна лабораторія медицини матері та плоду

Перша афілійована лікарня Чунцинського медичного університету

No 1 Youyi Road, район Ючжун, Чунцин 400016 (КНР)

Статті, пов’язані з "

  • Facebook
  • Twitter
  • LinkedIn
  • Електронна пошта

Анотація

Ключові повідомлення

• Макросомія плода, що виникає в результаті гіперінсулінемії плода у відповідь на діабет матері, може бути предиктором пізньої непереносимості глюкози.

• Діабет матері під час вагітності може призвести до передачі ризику діабету через покоління.

• Плоди жінок із ожирінням із гестаційним цукровим діабетом мають вищий ризик розвитку макросомії, ніж у плодів жінок, які страждають ожирінням на цукровий діабет.

Вступ

Гестаційний цукровий діабет (GDM) визначається як непереносимість глюкози різного ступеня з початком або вперше визнана під час вагітності. Приблизно 15-45% немовлят, народжених від діабетичних матерів, можуть мати макросомію, що в 3 рази вище, ніж у порівнянні з нормоглікемічним контролем. Макросомія, як правило, визначається як вага при народженні вище 90-го процентиля для гестаційного віку або> 4000 г.

На відміну від материнської гіперглікемії, ожиріння матері має сильний та незалежний вплив на макросомію плода [1]. Гестаційний вік під час пологів, індекс маси тіла перед вагітністю (ІМТ) матері, збільшення ваги вагітності, зріст матері, гіпертонія та куріння сигарет також мають значний вплив. Коли жінок із ожирінням порівнювали із жінками із нормальною вагою, у новонароджених із ожирінням жінки ризик макросомії мали більше ніж удвічі більше, ніж у жінок із нормальною вагою [2].

Дані дослідження діабету на ранніх термінах вагітності вказують на те, що вага плода при народженні найкраще корелює з рівнем цукру в крові у другому та третьому триместрі після їжі, а не з рівнем глюкози натще або середнім рівнем глюкози [3]. Коли значення глюкози після їжі в середньому становить 120 мг/дл або менше, можна очікувати, що приблизно 20% немовлят будуть макросомічними, а якщо значення глюкози досягають 160 мг/дл, рівень макросомії може сягати до 35%.

Макросомічні плоди при діабетичній вагітності розвивають унікальну модель заростання, що включає центральне відкладення підшкірного жиру в черевній та міжлопатковій зонах [4]. Вони мають більшу окружність плечей і кінцівок, зменшене співвідношення голови до плеча, значно більший жир у тілі і товщі шкірних складок верхніх кінцівок. Оскільки розмір голови плода не збільшується, але обхват плечей та живота може бути помітно збільшений, ризик паралічу Ерба, дистоції плеча та травми плечового сплетення є більш поширеним. Однак на зростання скелета значною мірою це не впливає.

Дані австралійського дослідження непереносимості вуглеводів у вагітних жінок (ACHOIS) продемонстрували позитивну залежність між тяжкістю гіперглікемії натще натще і ризиком дистоції плеча, при цьому збільшення глюкози натще на 1 ммоль призводило до відносного ризику дистоції плеча на 2,09 [ 5].

Макросомія пов’язана із надмірними показниками захворюваності новонароджених. Макросомічні новонароджені мають у 5 разів вищі показники важкої гіпоглікемії та подвоєного збільшення неонатальної жовтяниці порівняно з немовлятами матерів без діабету [6].

Крім того, здається, роль відіграє надмірний рівень інсуліну у плоді у спричиненні прискореного росту плода. У дослідженні, яке порівнювало сироватки пуповини у немовлят матерів, хворих на цукровий діабет, та контрольних груп, більш важкі та товсті немовлята, які страждали на діабетичну вагітність, також мали гіперінсулінемію [7].

Патофізіологія GDM

Точні механізми, що лежать в основі GDM, досі залишаються незрозумілими. Наступні материнські та фетально-плацентарні фактори взаємопов’язані та діють комплексно у розвитку інсулінорезистентності та ГРМ.

Роль фетально-плацентарної одиниці у розвитку ГДМ

Під час вагітності, у міру прогресування терміну вагітності, розмір плаценти збільшується. Спостерігається підвищення рівня гормонів, пов’язаних з вагітністю, таких як естроген, прогестерон, кортизол та плацентарний лактоген у материнському кровообігу [8,9], що супроводжується підвищенням резистентності до інсуліну. Зазвичай це починається між 20 і 24 тижнями вагітності. Коли мати проходить через роди та виношує плід, вироблення плацентарного гормону припиняється, а також хвороба GDM, що настійно говорить про те, що ці гормони викликають GDM [10].

Плацентарний лактоген людини підвищується приблизно в 10 разів у другій половині вагітності. Він стимулює ліполіз, що призводить до збільшення вільних жирних кислот, щоб забезпечити інше паливо матері та зберегти глюкозу та амінокислоти для плода. У свою чергу, підвищення рівня вільних жирних кислот безпосередньо заважає надходженню інсуліну глюкози в клітини. Отже, плацентарний лактоген людини розглядається як потужний антагоніст дії інсуліну під час вагітності.

Роль жирової тканини у розвитку ГРМ

Жирова тканина виробляє адипоцитокіни, включаючи лептин, адипонектин, фактор некрозу пухлини-α (TNF-α) та інтерлейкін-6, а також нещодавно відкриті резистин, вісфатин та апелін [11,12]. Ролі адипоцитокінів та підвищена концентрація ліпідів під час вагітності також були пов'язані зі змінами чутливості до інсуліну у невагітних жінок [13], а також у вагітних [14]. Докази свідчать, що один або кілька з цих адипокінів можуть погіршити передачу сигналів про інсулін та спричинити резистентність до інсуліну [12]. Зокрема, TNF-α відіграє потенційну роль у зниженні чутливості до інсуліну [15].

Модифікована гіпотеза Педерсена

Патофізіологію макросомії можна пояснити, виходячи з гіпотези Педерсена про гіперглікемію матері, що призводить до гіперінсулінемії плода та збільшення використання глюкози, а отже, і збільшення жирової тканини плода. Коли материнський глікемічний контроль порушений і рівень глюкози в сироватці крові матері високий, глюкоза перетинає плаценту. Однак інсулін, який отримують матері або екзогенно, не проникає через плаценту. Як результат, у другому триместрі підшлункова залоза плода, яка тепер здатна виділяти інсулін, починає реагувати на гіперглікемію та виділяти інсулін автономно незалежно від стимуляції глюкози. Ця комбінація гіперінсулінемії (інсулін є основним анаболічним гормоном) та гіперглікемії (глюкоза є основним анаболічним паливом) призводить до збільшення запасів жиру та білка плода, що призводить до макросомії (рис. 1).

Рис. 1

Результати гіперглікемії матері, модифіковані відповідно до гіпотези Педерсена.

Ускладнення, пов’язані з макросомією

Ускладнення матері

Якщо дитина нетипово велика, вагінальні пологи будуть складнішими. Існує ризик тривалих пологів, при яких плід може застрягти в родових шляхах, може знадобитися проведення інструментальних пологів (за допомогою щипців або вакууму) і навіть незаплановане або екстрене кесарів розтин. Під час пологів існує більший ризик розриву та розриву вагінальної тканини, ніж коли дитина має нормальний розмір, а м’яз між піхвою та задним проходом може розірватися (сльоза промежини).

Існує також висока ймовірність атонії матки. М’язовий маток може неправильно скорочуватися, що призводить до сильних кровотеч та післяпологових крововиливів. Ризик післяпологових кровотеч та травм статевих шляхів був приблизно у 3-5 разів вищий при макросомічних пологах [16]. Крім того, якщо мати перенесла кесарів розтин, є більша ймовірність розриву матки по рубцевій лінії попередньої операції.

Ускладнення плода

Передчасні пологи. Через ранній початок пологів до 39 тижня вагітності та/або передчасний розрив оболонок існує ризик передчасних пологів. Незважаючи на те, що всі необхідні запобіжні заходи вживаються до початку ранніх пологів, новонароджені все ще перебувають під загрозою ускладнень, пов'язаних з недоношеними, включаючи труднощі з диханням та годуванням, інфекцією, жовтяницею, надходженням у відділення інтенсивної терапії новонароджених та перинатальною смертю.

Дистоція плеча та параліч Ерба. Одним з найсерйозніших ускладнень вагінальних пологів у макросомічних дітей є дистоція плеча, яка пов’язана з пологовою травмою. У новонароджених з масою тіла при народженні 4500 г і більше ризик пологової травми в 6 разів вищий [17], а ризик пошкодження плечового сплетення приблизно в 20 разів більший, коли вага при народженні перевищує 4500 г [18].

Гіпоглікемія при народженні. Одним з найпоширеніших метаболічних розладів у новонародженої матері GDM є гіпоглікемія. Це виникає внаслідок гіперінсулінемії плода у відповідь на гіперглікемію матері внутрішньоутробно. Гіпоглікемія може призвести до більш серйозних ускладнень, таких як важкі порушення центральної нервової системи та серцево-легеневі порушення. Основні довгострокові наслідки включають неврологічні пошкодження, що призводять до розумової відсталості, періодичної судомної активності, затримки розвитку та розладів особистості.

Неонатальна жовтяниця. Факторами, які можуть пояснити жовтяницю, є недоношеність, порушення печінкової кон’югації білірубіну та посилена ентерогепатична циркуляція білірубіну внаслідок поганого годування. При макросомії новонароджені мають високу потребу в кисні, що спричинює посилений еритропоез і, зрештою, поліцитемію. Тому, коли ці клітини руйнуються, білірубін (побічний продукт еритроцитів) збільшується, що призводить до новонародженої жовтяниці.

Вроджені аномалії. Серцеві вади та дефекти нервової трубки, такі як spina bifida, є найпоширенішими типами вроджених вад розвитку. Високий рівень цукру в крові у жінок з ГДМ може пошкодити органи розвитку плода, що призведе до вроджених аномалій.

Передача поколінь GDM та епігенетика

У GDM аномальне метаболічне внутрішньоутробне середовище впливає на розвиток плода, викликаючи зміни в експресії генів епігенетичними механізмами сприйнятливих клітин, що призводить до розвитку діабету в зрілому віці. У нащадків (покоління F1) важко та слабо гіперглікемічних матерів розвивається ГДМ та інші метаболічні порушення в подальшому житті, що також впливає на друге покоління (покоління F2). Таким чином, GDM породжує порочний цикл, коли матері з GDM мають дітей з епігенетичними змінами, які схильні до розвитку метаболічних захворювань пізніше в житті, що породить нове покоління матерів з GDM. Ця тенденція передачі захворювання від одного покоління до іншого через епігенетичні зміни відома як трансгенераційна передача (рис. 2).

Рис.2

Порочний цикл трансгенераційної передачі GDM.

В даний час широко прийнято стверджувати, що несприятливе попереднє та внутрішньоутробне середовище пов'язане з епігенетичним неправильним програмуванням метаболізму плода та схильністю до хронічних, зокрема, метаболічних розладів у подальшому житті [22,23].

Епігенетика - це дослідження спадкових змін у експресії генів, які відбуваються без змін послідовності ДНК [24]. Метилювання ДНК та модифікація гістону є двома основними епігенетичними регуляторами в клітинах ссавців, які функціонально пов’язані в транскрипції і можуть забезпечувати механізм стабільного розповсюдження генної активності від одного покоління клітин до наступного [25]. Біохімічні зміни, тобто у формі метилювання ДНК та модифікацій гістонів, контролюють просторові, часові та специфічні для батьків високо координовані моделі експресії генів. Оскільки екзогенні впливи можуть спричинити епігенетичні модифікації, епігенетичні варіації серед особин можуть бути генетично чи екологічно детермінованими [26]. Багато різних досліджень зробили спостереження, що ранні несприятливі умови пов'язані з діабетом та порушенням метаболізму в подальшому житті.

Хоча механізми, що беруть участь у епігенетичних модифікаціях, що призводять до можливості трансгенераційної передачі, досі незрозумілі, факти свідчать, що відповідальним за метилювання в статевих клітинах може бути [27]. Інші припустили, що гіперглікемічне середовище матки під час вагітності впливає на множинні локуси в епігеномі плоду, що ініціює метаболічне програмування, що призводить не тільки до трансгенераційної передачі GDM, але і до деяких інших метаболічних захворювань [28,29].

В одному дослідженні [30] як у потомства F1, так і у F2 матерів GDM на моделі щурів експресія відбитків генів Igf2 та H19 була знижена на острівцях підшлункової залози, що було викликано аномальним статусом метилювання диференційовано метильованої області, яка може бути одним із механізмів порушення ультраструктури та функції острівців. Крім того, в тому ж дослідженні було змінено експресію гена Igf2 та H19 у спермі дорослого потомства F1 GDM, що вказує на те, що зміни епігенетики в статевих клітинах сприяли трансгенераційній передачі.

В іншому дослідженні [28] для тестування впливу GDM на епігеном наступного покоління тестували пуповинну кров і плаценту матерів з GDM. Тут, відбитий від матері ген MEST, невідбитковий глюкокортикоїдний ген NR3C1 та вкраплені повтори ALU продемонстрували значне зниження рівня метилювання в групах GDM порівняно з контролем. Значно знижене метилювання MEST крові також спостерігалося у дорослих із патологічним ожирінням порівняно з контролем нормальної ваги, що припускає, що епігенетичне неправильне програмування MEST може сприяти схильності до ожиріння протягом усього життя.

Було проведено кілька досліджень на різних генах для того, щоб зрозуміти епігенетичні механізми GDM та трансгенераційних трансформацій. Всі ці дослідження виявили епігенетичні зміни у відповідних генах, які були вивчені [28,31,32,33,34]. Отже, з цих досліджень ми можемо зробити висновок, що епігенетичні механізми схиляють потомство до розвитку діабету ІІ типу, ГРМ та інших метаболічних захворювань на пізніх стадіях життя. Підвищена потреба плоду в інсуліні для боротьби з високим рівнем глюкози, спричиненої ГДМ, є обставиною навколишнього середовища, яка, ймовірно, викликає епігенетичні зміни на ранніх стадіях життя, включаючи гени, критичні для розвитку підшлункової залози та функції В-клітин, периферичного засвоєння глюкози та резистентність до інсуліну.

Ожиріння матері, ГРМ та макросомія

Більшість матерів із GDM страждають ожирінням, і значна частина тих, хто страждає ожирінням, страждає GDM [35]. Один мета-аналіз показав, що ризик розвитку ГДМ був у 2,14 рази вищим у вагітних із надмірною вагою, у 3,56 рази - у вагітних із ожирінням та у 8,56 разів - у вагітних із сильним ожирінням у порівнянні з вагітними з нормальною вагою [36]. Аналіз даних понад 23 000 жінок у дослідженні HAPO (гіперглікемія та несприятливі результати вагітності) [37] показав, що поширеність макросомії серед 17 244 жінок, які не страждають на безглузді захворювання, становить 6,7% порівняно з 10,2% у 2791 жінки, яка не страждає на ГБМ і 20,2 % у 935 жінок із ожирінням із ГРМ.

Дослідження показало, що ожиріння матері є сильнішим предиктором для немовлят великого гестаційного віку, ніж гіперглікемія матері [38]. У дослідженні HAPO [37] дослідники виявили, що частота макросомії у GDM була збільшена на 50% порівняно з не-GDM як у груп, що не страждають ожирінням та ожирінням. Ожиріння асоціювалося з 2-кратною вищою частотою макросомії, як у групі, що не є GDM, чи GDM. Макросомія лише у GDM була присутня у 26%, у GDM плюс ожиріння у 33% та у ожиріння лише у 41%. Велике проспективне дослідження Іспанії показало, що верхній квартиль ІМТ матері відповідав за 23% макросомії, тоді як GDM становив 3,8% [39]. Жінки, у яких не було ГМД, але страждали ожирінням, мали на 13,6% підвищений ризик розвитку макросомії (визначається як дитина з вагою 4000 г і більше при народженні), ніж жінки, що не страждають на ожиріння [37].

З цього можна зробити висновок, що, хоча ГРМ та ожиріння матері незалежно пов'язані з несприятливими наслідками вагітності, поєднання як ГРМ, так і ожиріння матері має більший вплив на макросомію.

Управління макросомією

Існують різні рекомендації щодо лікування макросомії, які варіюються від очікуваного лікування та вибіркової індукції пологів до закінчення терміну до планового кесаревого розтину за оціночною вагою плода ≥ 4250 г [40] або> 4500 г [41] залежно від дослідження.

Дослідження показали, що шанс вагінальних пологів вищий, коли трапляються спонтанні пологи, ніж коли індукують пологи [42]. Однак очікування початку спонтанних пологів є варіантом, обмеженим терміном вагітності. Оскільки термін вагітності перевищує 41 тиждень вагітності, материнська захворюваність та перинатальна захворюваність та смертність зростають. Отже, необхідні своєчасні заходи для стимулювання пологів.

Рання індукція праці

Кесарів розтин на вибір

Багато досліджень пропонують запропонувати кесарів розтин пацієнтам, яких підозрюють у очікуванні макросомічного немовляти, особливо пацієнтам із ГДМ, інсулінозалежним діабетом та попереднім немовлям із великою вагою, щоб запобігти пологовій травмі матері та плода. На жаль, заходи з розрахунку ваги плода є неточними [48]. В одному дослідженні стверджувалося, що серед загальної популяції нерозумно проводити планове кесарів розтин для профілактики плечової плексопатії [49].

Управління новонародженими

До новонароджених великого гестаційного віку відносяться не тільки недоношені діти, але й доношені або навіть недоношені. Це слід мати на увазі, оскільки керівництво та основні проблеми лікування можуть відрізнятися. Суворо регламентований рівень цукру в крові матері зменшує перинатальні несприятливі наслідки.

Новонароджені з матір’ю діабетом повинні пройти повне фізичне обстеження з голови до ніг, вроджені аномалії (вроджені вади серця, трахеоезофагеальна нориця та аномалії центральної нервової системи), а також травми народження. Вони повинні отримувати інтенсивне спостереження та догляд, їх слід оцінювати на предмет гіпоглікемії, поліцитемії, гіпербілірубінемії та відхилень електролітів.

Рівень глюкози в крові слід досліджувати протягом 1 год життя, потім кожну годину протягом наступних 6-8 год, а потім за потреби. Пероральне годування, в ідеалі грудне вигодовування, рекомендується проводити якомога швидше, а якщо перорального годування недостатньо, слід розпочати внутрішньовенну інфузію глюкози.

Заява про розкриття інформації

Жоден з авторів не має конфлікту інтересів у зв'язку з цим дослідженням.