Генна терапія FGF21 як лікування ожиріння та резистентності до інсуліну

Центр біотехнологій та генної терапії тварин (CBATEG), Університет автономного університету Барселони, Беллатерра, Іспанія

Кафедра біохімії та молекулярної біології, Університет автономного університету Барселони, Беллатерра, Іспанія

CIBER de Diabetes y Enfermedades Metabólicas Asociadas (CIBERDEM), Мадрид, Іспанія

Центр біотехнологій тварин та генної терапії (CBATEG), Університет автономного університету Барселони, Беллатерра, Іспанія

CIBER de Diabetes y Enfermedades Metabólicas Asociadas (CIBERDEM), Мадрид, Іспанія

Центр біотехнологій та генної терапії тварин (CBATEG), Університет автономної культури Барселони, Беллатерра, Іспанія

CIBER de Diabetes y Enfermedades Metabólicas Asociadas (CIBERDEM), Мадрид, Іспанія

Відділ молекулярної візуалізації, Іспанський національний центр дослідження раку (CNIO), Мадрид, Іспанія

CIBER de Diabetes y Enfermedades Metabólicas Asociadas (CIBERDEM), Мадрид, Іспанія

Департамент охорони здоров'я та анатомії тварин, Школа ветеринарної медицини, Університет автономної медицини Барселони, Беллатерра, Іспанія

CIBER de Diabetes y Enfermedades Metabólicas Asociadas (CIBERDEM), Мадрид, Іспанія

Відділ молекулярної візуалізації, Іспанський національний центр дослідження раку (CNIO), Мадрид, Іспанія

CIBER de Diabetes y Enfermedades Metabólicas Asociadas (CIBERDEM), Мадрид, Іспанія

Вероніка Хіменес 1, 2, 3, ‡,
Клаудія Джамбріна 1, 2, 3, ‡,
Естефанія Касана 1, 2, 3,
Віктор Сакрістан 1, 2, 3,
Серхіо Муньос 1, 2, 3,
Сара Дарріба 1, 2, 3,
Жорді Родо 1, 2, 3,
Крістіна Маллол 1, 2, 3,
Мікель Гарсія 1, 2, 3,
Ксав'є Леон 1, 2, 3,
Сара Марко 1, 2, 3,
Альберт Рібера 1, 2, 3,
Івет Еліас 1, 2, 3,
Альба Касельяс 1, 2, 3,
Ігнасі Трава 1, 2, 3,
Джемма Еліас 1, 2, 3,
Тура Ферре 1, 3,
Сандра Мотас 1, 2, 3,
Сільві Франкгаузер 1, 3,
Франциска Мулеро 3, 4,
Марк Наварро 1, 3, 5,
Вірджинія Хоріго 1, 2, 3,
Ісус Руберте 1, 3, 5 та
Фатіма Бош *, 1, 2, 3

1 Центр біотехнологій та генної терапії тварин (CBATEG), Університет автономного університету Барселони, Беллатерра, Іспанія
2 Кафедра біохімії та молекулярної біології, Університет Автономи де Барселона, Беллатерра, Іспанія
3 CIBER de Diabetes y Enfermedades Metabólicas Asociadas (CIBERDEM), Мадрид, Іспанія
4 Молекулярна візуалізація, Іспанський національний центр дослідження раку (CNIO), Мадрид, Іспанія
5 Кафедра здоров'я та анатомії тварин, Школа ветеринарної медицини, Університет автономної медицини Барселони, Беллатерра, Іспанія
‡ Ці автори не менш сприяли цій роботі

*Відповідний автор. Тел .: +34 93 581 41 82; Електронна пошта: [електронна пошта захищена]

Анотація

Поширеність діабету 2 типу (T2D) та ожиріння зростає у всьому світі. Наявні на сьогодні терапії підходять не для всіх пацієнтів із гетерогенною ожирінням/СД2, отже, необхідність у нових методах лікування. Фактор росту фібробластів 21 (FGF21) вважається перспективним терапевтичним засобом при СД2/ожирінні. Однак нативний FGF21 має слабкі фармакокінетичні властивості, що робить генну терапію привабливою стратегією досягнення стійких рівнів циркуляції цього білка. Тут аденоасоційовані вірусні вектори (AAV) використовувались для генної інженерії печінки, жирової тканини або скелетних м’язів для секреції FGF21. Лікування тварин, які довго харчувались з високим вмістом жиру, або мишей, що мали об/об призводило до помітного зменшення маси тіла, гіпертрофії та запалення жирової тканини, стеатозу печінки, запалення та фіброзу та резистентності до інсуліну протягом> 1 року. Цей терапевтичний ефект був досягнутий за відсутності побічних ефектів, незважаючи на постійно підвищений рівень FGF21 у сироватці крові. Крім того, перевиробництво FGF21 у здорових тварин, яких годували стандартною дієтою, запобігало збільшенню ваги та резистентності до інсуліну, пов'язаних із старінням. Наше дослідження підкреслює потенціал генної терапії FGF21 для лікування ожиріння, резистентності до інсуліну та T2D.

Конспект

Це дослідження описує використання аденоасоційованих вірусних векторів (AAV) для досягнення довготривалої продукції фактора росту фібробластів 21 (FGF21) для лікування ожиріння та резистентності до інсуліну. Передача гена AAV-FGF21 здоровим тваринам також запобігала збільшенню ваги та резистентності до інсуліну, пов'язаному з віком.

Одноразове введення вектора AAV, що кодує FGF21, протидіє ожирінню та резистентності до інсуліну більше року.
Підхід працює на двох різних моделях ожиріння на тваринах, викликаних дієтою або генетичними мутаціями.
Введення AAV ‐ FGF21 здоровим тваринам сприяє здоровому старінню.
Фармакологічні ефекти AAV ‐ FGF21 демонструються після генної інженерії 3 різних тканин (печінки, жирової тканини та скелетних м’язів).
Генна терапія FGF21 має великий трансляційний потенціал у боротьбі з інсулінорезистентністю, T2D, ожирінням та супутніми захворюваннями.