Нейрогенез

Де відбувається нейрогенез?

Хоча є дані про те, що нові нейрони можуть бути додані до кількох інших нервових областей за певних умов, у нормальному мозку дорослої людини нейрогенез, як видається, обмежений трьома областями, кожна з фокусною популяцією клітин-попередників і характерною закономірністю диференціації та міграції нових нейронів 22) .

Активний нейрогенез дорослих в звичайних умовах просторово обмежений двома специфічними «нейрогенними» ділянками мозку, субгранулярною зоною (SGZ) в зубчастій звивині гіпокампу, де утворюються нові клітини зубчастих гранул, і субвентрикулярною зоною (SVZ) бічних шлуночків. де генеруються нові нейрони, а потім мігрують через ростральний мігруючий потік (RMS) до нюхової цибулини, щоб стати інтернейронами (Малюнок 3А) 23) .

Рисунок 1. Медіальний аспект мозку людини

Виноска: Поперечний зріз мозку дорослого, що показує ділянки субгранулярної зони (SGZ) та субвентрикулярної зони (SVZ), де відбувається нейрогенез. Схема ілюструє нейрогенез, що включає розвиток нервових стовбурових клітин (НСК) у зрілі нейрони та нейрогенні ніші кровоносних судин (BV), астроцитів і вій, а також програми транскрипції в SGZ (a) та SVZ (b). Міграція нейронів від SVZ до нюхової цибулини (OB) через ростральний мігруючий потік (RMS) також показана в (b)

Рисунок 3. Нейрогенез мозкових областей

Виноски:

Моделі нервових стовбурових клітин та лінійний зв’язок у зубовидної зубчастої звивини та субвентрикулярної зони

(А) Сагітальний розріз мозку дорослих гризунів, що виділяє дві обмежені ділянки, які демонструють активний нейрогенез дорослих: зубчасту звивину (DG) у формації гіпокампа (HP); бічний шлуночок (LV) до рострального мігруючого потоку (RMS) до нюхової цибулини (OB).

(B) Схематична ілюстрація ніші нейрональних стовбурових клітин у субвентрикулярній зоні (SVZ) та модель взаємозв'язку потенційних ліній за базальних (суцільні стрілки) та умов пошкодження (сині стрілки). N: незрілі нейрони

(C) Схематична ілюстрація ніші нервових стовбурових клітин у субгранулярній зоні (SGZ) в зубчастій звивині та модель потенційного співвідношення ліній.

(D) Три моделі походження нейронних попередників у мозку дорослих ссавців. У першій моделі (ліворуч), дорослі нервові стовбурові клітини (S1,2,3 ...), що генеруються з примітивних нервових стовбурових клітин (S), є внутрішньо різноманітними, демонструючи значно різний потенціал розвитку залежно від регіонів їх поширення та походження розвитку. У другій моделі (середня), дорослі нервові стовбурові клітини (S) відносно однорідні і дають гетерогенну популяцію обмежених ліній родоначальників (P1,2,3…). У третій моделі (праворуч) у мозку дорослої людини присутні лише нервові родоначальники з обмеженим походженням (P1,2,3…); самообновлення та багатолінійна диференціація представляють колективну властивість суміші різних нервових родоначальників, обмежених за родовідними ознаками. N: нейрони; O: олігодендроцити; Як: астроцити.

1. Нейрогенез в гіпокампі

Нейрогенез гіпокампа для дорослих - це процес, який описує генерацію нових функціональних клітин зубчастих гранул з дорослих нервових стовбурових клітин через посилення проміжних попередників і нейробластів, а також інтеграцію цих нових нейронів у існуючі нейронні схеми 26). Дорослі нервові стовбурові клітини гіпокампа (радіальні гліоподібні клітини, RGL; клітини типу 1) існують у субгранулярній зоні (SGZ) зубчастої звивини. Різні форми активації екологічної ніші стимулюють спокійні радіальні гліоподібні клітини та сприяють їх проліферації. Активні радіальні гліоподібні клітини самостійно відновлюються, а також генерують проміжні нервові родоначальники, які згодом диференціюються в нейробласти і, нарешті, дають початок зубчастим клітинам гранул або, меншою мірою, астроцитам 27). Ці процеси, включаючи розповсюдження, диференціацію, міграцію, розширення нейритів та синаптичну інтеграцію, регулюються низкою сигналів з ніші навколишнього середовища та локальних нейронних ланцюгів, які зведені в таблиці 1.

Нервові клітини-попередники в гіпокампі розташовані в субгранулярній зоні (SGZ) на межі між шаром клітин гранул і гілусом зубчастої звивини 28). Деякі дочірні клітини, утворені поділом цих клітин-попередників, диференціюються на нейрони і розвивають видатний верхівковий дендрит, що характеризує зубчасті нейрони гранул, коли вони рухаються в клітинний шар гранул. Нейрони, що народились у дорослому віці, проектують аксони на основну мішень нейронів зубчастих гранул, прошарок люциду ділянки CA3, вже через 4-10 днів після їх остаточного мітозу 29), інтегровані в схему гіпокампа і електрофізіологічно порівнянні з раніше народженими гранульовані нейрони протягом декількох тижнів 30). Структурний 31) і функціональний 32) розвиток гранульованих нейронів, народжених дорослими, проте дещо сповільнений, порівняно з розвитком народжених на піку розвитку генезу.

Малюнок 4. Нейрогенез в зубчастій звивині гіпокампу

Виноска: Короткий зміст п’яти стадій розвитку під час нейрогенезу гіпокампа у дорослих: (1) активація спокійної променевої гліоподібної клітини в субгранулярній зоні (SGZ); (2) розповсюдження нерадіального попередника та проміжних попередників; (3) генерація нейробластів; (4) інтеграція незрілих нейронів; (5) дозрівання дорослих клітин зубчастих гранул. Також показані вираження стадійних маркерів, послідовний процес синаптичної інтеграції та критичні періоди, що регулюють виживання та пластичність.

Скорочення: ML = молекулярний шар; GCL = клітинний шар гранул; SGZ = субкристалічна зона; GFAP = гліальний фібрилярний кислий білок; BLBP = ліпід-зв’язуючий білок мозку; DCX = подвійний кортин; NeuN = ядра нейронів; LTP = довгострокове потенціювання.

Малюнок 5. Прогресування нейрогенезу гіпокампа у дорослих

Таблиця 1. Сигнали, що регулюють нейрогенез гіпокампа дорослих

Скорочення: RGL = радіальні гліоподібні клітини, NP = нейронні попередники

2. Нейрогенез в субвентрикулярній зоні та ростральний мігруючий потік

Рисунок 6. Нейрогенез в субвентрикулярній зоні бічного шлуночка і нюхової цибулини

Виноска: Короткий зміст п'яти стадій розвитку під час нейрогенезу субвентрикулярної зони дорослого (SVZ): (1) активація радіальних гліоподібних клітин у субвентрикулярній зоні в латеральному шлуночку (ЛШ); (2) проліферація тимчасових ампліфікуючих клітин; (3) генерація нейробластів; (4) ланцюгова міграція нейробластів у межах рострального міграційного потоку (RMS) та радіальна міграція незрілих нейронів в нюховій цибулині (OB); (5) Синаптична інтеграція та дозрівання гранулярних клітин (GC) та перигломерулярних нейронів (PG) в нюховій цибулині. Також показані експресія стадійних маркерів, послідовний процес синаптичної інтеграції та критичні періоди, що регулюють виживання та пластичність новонароджених нейронів.

Скорочення: GFAP = гліальний фібрилярний кислий білок; DCX = подвійний кортин; NeuN = ядра нейронів; LTP = довгострокове потенціювання.

3. Нейрогенез в нюховому епітелії

4. Нейрогенез в інших нейронних регіонах?

Є більш вагомі докази того, що нейрогенез може бути індукований у звичайних неврогенних регіонах мозку дорослого у відповідь на травму та смерть нейронів 53). Є повідомлення як про активацію, спричинену пошкодженням, місцевих клітин-попередників для генерування нових нейронів, так і про міграцію клітин-попередників з нейрогенних до ненейрогенних областей після пошкодження останніх 54). Регіони мозку, що виявляють такий індукований нейрогенез, включають кору головного мозку, смугастий кісток і область CA1 гіпокампу, причому нейрогенез виникає у відповідь на фокальну нейрональну дегенерацію та ішемію 55). Чи такий індукований нейрогенез є чи може бути достатнім для полегшення функціонального відновлення, ще залишається встановити, але він пропонує захоплюючі трансляційні та клінічні можливості 56) .

Ізоляція клітин-попередників та наявність “індукованого” нейрогенезу в звичайно ненейрогенних областях мозку дорослого ілюструє, що характерні нейрогенні області відрізняються від решти мозку головним чином своєю дозвільністю для нейрогенезу, а не просто представляють єдині сховища клітин-попередників нейронів 57). Висвітлення аспектів клітинного мікросередовища, які є критично важливими для дозволу або сприяння генерації нових нейронів, є фундаментальним викликом для розуміння регуляції нейрогенезу та того, як це регулювання впливає в різних фізіологічних умовах, включаючи старіння. Це завдання стає особливо складним через визнання того, що нейрогенне мікросередовище відображає складний та динамічний молекулярний стан, а не фіксоване клітинне середовище 58). Зміни в нейрогенному середовищі представляють один із можливих факторів глибокого зниження нейрогенезу, яке відбувається зі старінням мозку.

Регулятори нейрогенезу у дорослому мозку та старіння мозку

Рисунок 7. Фактори підвищення регуляції нейротрофінів

Виноска: Рівень BDNF і, отже, ініціюють проліферацію нервових стовбурових клітин шляхом активації рецептора TrkB, який згодом диференціюється в дофамінергічні нейрони (а). Нервовий фактор росту завдяки своєму рецептору TrkA нижче за течією ініціює проліферацію нервових стовбурових клітин, що призводить до утворення холінергічних нейронів (b). Дофамінергічна та холінергічна нейрональна диференціація відбувається переважно під час нейрогенезу розвитку, однак фактори зовнішнього середовища, трансплантація стовбурових клітин та протизапальні препарати можуть потенційно спричинити ці процеси у нейрогенезі дорослих.

Скорочення: BDNF = нейротрофічний фактор, отриманий з мозку; NSC = нервові стовбурові клітини; TrkA = пов'язана з тропоміозином кіназа A; TrkB = пов'язана з тропоміозином кіназа B; NGF = фактор росту нервів

Гормони та фактори росту

1. Гормони стресу

2. Гормон росту/Інсуліноподібний фактор росту-1 Вісь

3. Фактор росту фібробластів

4. Судинний фактор росту ендотелію

5. Нейротрофічний фактор, похідний від мозку

6. Сім'я факторів епідермального росту

7. Трансформація фактора росту-β-сім'ї

8. Ретиноева кислота

Нейромедіатори

Медіатори запалення

Таким чином, в міру того, як мікрогліальна активація та хронічна запальна реакція супроводжують старіння мозку 143), можна очікувати, що вони сприяють зниженню нейрогенезу, пов'язаному зі старінням, і, можливо, когнітивним дефіцитам. Однак слід визнати, що "активація" мікрогліальних клітин та їх зв'язок з іншими типами клітин значно складніша, ніж раніше оцінювали 144), і що активовані мікроглії не завжди є антинейрогенними. Після адреналектомії мікроглія посилює нейрогенез через TGF-β 145), а мікроглія, активована протизапальними цитокінами, асоційованими з Т-хелперними клітинами, також посилює нейрогенез 146), на відміну від активованих ендотоксинами мікроглій, які інгібують нейрогенез 147). Баланс про- та протизапальних факторів, що виробляються мікрогліальними клітинами за певних умов, визначає їх вплив на нейрогенне мікросередовище, а з’ясування ролі запалення у старіючих змінах нейрогенезу чекає більш чіткого розуміння старіння та вікової мікроглії 148) .

Як посилити нейрогенез

Фактори навколишнього середовища

Інтригуючою особливістю нейрогенезу гіпокампа у дорослих є те, що процес регулюється такими факторами, як навколишнє середовище та емоційний або фізіологічний статус людини 149). Іншими словами, клітини зубчастих гранул, народжені дорослими, теоретично можуть генеруватися на вимогу у відповідь на екологічні сигнали, що може забезпечити певний ступінь метапластичності в залежній від нейрогенезу гіпокампа гіпокампальній реорганізації ланцюгів гіпокампа. Збагачене середовище, включаючи більшу площу клітки, нові предмети та ходові колеса, суттєво збільшує кількість нейронів, народжених дорослими, і обсяг шару клітин гранул, а також покращує швидкість просторового навчання у гризунів 150) . Подальше дослідження показало, що самовільний біг вибірково збільшує проліферацію дорослих нервових родоначальників/нейробластів, тоді як збагачення навколишнього середовища сприяло виживанню клітин зубчастих гранул, народжених дорослими, завдяки посиленій інтеграції незрілих нейронів 151) .

Фізичні вправи та нейрогенез

Фізична активність посилює нейрогенез гіпокампа і когнітивні функції завдяки сприянню збільшенню мозкового кровотоку 179), проникності гематоенцефалічного бар'єру 180), ангіогенезу 181) та вираженню нейротрофічних факторів 182). Далі ми обговоримо зв'язок між нейротрофічними факторами як медіаторами впливу фізичної активності на індукцію нейрогенезу. Було продемонстровано, що фізична активність підвищує рівень нейротрофічних факторів, таких як фактор росту нервів 183), IGF-1 184), фактор росту судинного ендотелію (VEGF) 185) та BDNF 186). Посилений викид цих нейротрофічних факторів може лежати в основі здатності фізичних вправ посилювати нейрогенез дорослих.

Дієта нейрогенезу

Як пояснювалося раніше; Рівні BDNF та інші нейротрофічні фактори були змінені у відповідь на різні зовнішні фактори, включаючи дієту та фізичні вправи (рис. 7), які натомість опосередковують пластичність нейронів гіпокампа. Отже, певне споживання їжі та регулярні фізичні вправи є рекомендованими підходами до способу життя для посилення експресії нейротрофічних факторів та підтримки гомеостазу нервових стовбурових клітин в гіпокампі. Ці втручання у спосіб життя можуть служити для запобігання або значного поліпшення стану нейрогенезу при старінні та нейродегенерації.