Книжкова полиця

Книжкова полиця NCBI. Служба Національної медичної бібліотеки, Національних інститутів охорони здоров’я.

StatPearls [Інтернет]. Острів скарбів (Флорида): видавництво StatPearls; Січень 2020 р-.

StatPearls [Інтернет].

Ясаман Піраханчі; Фаді Торо; Ішварлал Джіалал .

Автори

Приналежності

Останнє оновлення: 28 червня 2020 р .

Вступ

Тиреотропний гормон, також відомий як ТТГ, - це глікопротеїновий гормон, що виробляється передньою часткою гіпофіза. Це основний стимул для вироблення гормонів щитовидної залози щитовидною залозою. Він також надає вплив на фолікулярні клітини щитовидної залози, що призводить до збільшення щитовидної залози. Гіпоталамо-гіпофізарна вісь регулює вивільнення ТТГ. Зокрема, нейрони в гіпоталамусі вивільняють TRH, або вивільняючий гормон щитовидної залози, який стимулює тиреотрофи передньої частини гіпофіза до секреції ТТГ. ТТГ, у свою чергу, стимулює фолікулярні клітини щитовидної залози до вивільнення гормонів щитовидної залози у вигляді Т3 або Т4. Трійодтиронін, або Т3, є активною формою гормону щитовидної залози. Хоча він становить лише 20% вивільненого гормону, більшість Т3 походить від периферичного перетворення Т4 в Т3. Тетрайодтиронін, також відомий як тироксин або Т4, становить понад 80% секретується гормону. Потрапляючи в циркуляцію, він утворює Т3 в процесі деіодування. Тоді Т4 і Т3 можуть здійснювати негативний зворотний зв'язок на передній частині гіпофіза з високим рівнем Т3/Т4, що зменшує секрецію ТТГ, і низьким рівнем Т3/Т4, що збільшує вивільнення ТТГ. У цьому огляді ми обговорюємо фізіологію, біохімію та клінічну значимість ТТГ. [1]

Проблеми, що викликають занепокоєння

Первинне захворювання щитовидної залози стосується проблем, що виникають із самої щитовидної залози. Навпаки, вторинне захворювання щитовидної залози відноситься до центральних проблем, що виникають із передньої частини гіпофіза, що побічно впливає на функцію щитовидної залози. Проблема з щитовидною залозою може існувати у вигляді гіпертиреозу або гіпотиреозу. Гіпертиреоз виникає при надмірному синтезі або викиді гормонів щитовидної залози. Гіпотиреоз, навпаки, трапляється через недостатнє вироблення гормонів щитовидної залози.

При первинному гіпертиреозі щитовидна залоза виробляє велику кількість Т3 і Т4, які через гальмування негативного зворотного зв'язку пригнічують секрецію ТТГ з передньої частини гіпофіза. При первинному гіпотиреозі щитовидна залоза виробляє недостатню кількість Т3 і Т4, що призводить до втрати гальмування негативного зворотного зв'язку та збільшення вироблення ТТГ із передньої частини гіпофіза. При вторинному гіпертиреозі передня частка гіпофіза виробляє велику кількість ТТГ, що, в свою чергу, стимулює фолікулярні клітини щитовидної залози до секреції гормонів щитовидної залози в надмірній кількості. З іншого боку, якщо передня частка гіпофіза повинна виробляти низький рівень ТТГ, відсутність стимуляції фолікулярних клітин щитовидної залози призводить до зниження рівня Т3 і Т4, отже вторинний гіпотиреоз.

ТТГ - це скринінговий тест першої лінії для більшості пацієнтів з підозрою на проблему щитовидної залози. Разом із Т3 та Т4 це допомагає оцінити, чи є захворювання щитовидної залози первинним чи вторинним. Тести функції щитовидної залози вимірюють рівні Т3, Т4 і ТТГ у крові. Вони мають вирішальне значення не тільки для діагностики проблем із щитовидною залозою, а й для розмежування між основною та вторинною причиною захворювань щитовидної залози. Зміна ТТГ, яка паралельна змінам Т3 і Т4, вказує на вторинну проблему, що виникає в передній частині гіпофіза. На противагу цьому, зміна ТТГ, яка йде у протилежному напрямку від Т3 і Т4, припускає наявність проблеми в самій щитовидній залозі. [2] [3] [4]

Стільниковий

ТТГ - пептидний гормон, що виробляється передньою часткою гіпофіза. Він складається з двох ланцюгів: альфа-ланцюга та бета-ланцюга. Він має молекулярну масу приблизно 28000 Да. Склад дуже схожий на інші глікопротеїнові гормони, утворені передньою часткою гіпофіза. Лютеїнізуючий гормон (ЛГ), фолікулостимулюючий гормон (ФСГ) та хоріонічний гонадотропін людини (ХГЧ) дуже нагадують ТТГ. Зокрема, всі вони мають однакову альфа-субодиницю, як TSH, але різні бета-ланцюги, що надають біологічну специфічність. Оскільки TSH, LH, FSH та HCG мають однакову альфа-субодиницю, всі вони функціонують через одну і ту ж систему циклічного аденінмонофосфату (cAMP). Друга система обміну повідомленнями cAMP передбачає перетворення аденинмонофосфату (AMP) в cAMP. На додаток до cAMP, TSH також активує сигнальний каскад IP3. Друга система обміну повідомленнями IP3 передбачає вивільнення кальцію із саркоплазматичної сітки. І каскади cAMP, і IP3/Ca2 + призводять до фізіологічних наслідків, що посилюють синтез гормонів щитовидної залози та ріст щитовидної залози.

Залучені системи органів

Функція

ТТГ зв'язується і активує рецептор ТТГ (TSHR), який є рецептором, пов'язаним з G-білком (GPCR) на базолатеральній поверхні фолікулярних клітин щитовидної залози. TSHR поєднується як з Gs, так і з Gq G-білками, активуючи як шлях cAMP (через Gsa), так і фосфоїнозитол/кальцій (IP/Ca2 +; через Gq) каскади другого месенджера. Шлях Gs активує поглинання йодиду, секрецію гормонів щитовидної залози, ріст і диференціацію залоз. Шлях Gq обмежує швидкість синтезу гормонів шляхом стимулювання організації йодиду. Посилення функціональної мутації рецептора ТТГ призводить до гіпертиреозу, тоді як втрата функціональної мутації призводить до гіпотиреозу.

Розуміння ролі ТТГ у стимулюванні секреції Т3 і Т4 вимагає знання шляху синтезу гормонів щитовидної залози. Двома основними компонентами Т3 і Т4 є йод і тирозин. Йод (I2) утворюється через окислення йодиду (I-) після того, як фолікулярні клітини щитовидної залози активно поглинають йодид (I-) з кровотоку проти його градієнта концентрації. Тирозин, навпаки, походить від тиреоглобуліну, багатого тирозином білка, синтезованого фолікулярними клітинами щитовидної залози. Після поглинання та окислення йодиду йод пов'язує залишки тирозину на тиреоглобуліні з утворенням монойодтирозину (MIT) та дійодтирозину (DIT). Трійодтиронін, або Т3, утворюється, коли MIT змішується з DIT. Подібним чином, з'єднання двох ДІТ створює тетрайодтиронін (Т4) або тироксин. Процес окислення йодиду, йодування тиреоглобуліну та зв'язування MIT і DIT каталізується ферментом, який називається тиропероксидаза. ТТГ стимулює секрецію гормонів щитовидної залози шляхом посилення засвоєння йодиду, синтезу тиреоглобуліну та активності тиропероксидази. Крім того, ТТГ також збільшує приплив крові до щитовидної залози і стимулює гіпертрофію та гіперплазію фолікулярних клітин щитовидної залози, надаючи вплив на ріст на щитовидну залозу. [6]

Механізм

Вісь гіпоталамус-гіпофіз регулює вивільнення ТТГ через нейрони гіпоталамусу, які секретують вивільняючий гормон щитовидної залози (ТРГ), гормон, який стимулює тиреотрофи в передній частці гіпофіза до секреції ТТГ. ТТГ, у свою чергу, стимулює фолікулярні клітини щитовидної залози до вивільнення тироксину або Т4 (80%) та трийодтироніну або Т3 (20%). З іншого боку, соматостатин - це ще один гормон, що виробляється гіпоталамусом, який інгібує вивільнення ТТГ із передньої частини гіпофіза. Коли Т4 потрапляє в циркуляцію, він перетворюється в Т3 в процесі дейодированія. Тоді Т4 і Т3 можуть мати негативні відгуки про рівні ТТГ (високі рівні Т3/Т4 зменшують вивільнення ТТГ із передньої частини гіпофіза, тоді як низькі рівні Т3/Т4 збільшують вивільнення ТТГ). Т3 є переважним інгібітором секреції ТТГ. Оскільки секреція ТТГ настільки чутлива до незначних змін у вільному Т4 через цей негативний цикл зворотного зв’язку, аномальні рівні ТТГ виявляються раніше, ніж рівні вільного Т4 при гіпотиреозі та гіпертиреозі. Існує лінійно-лінійна залежність між Т3/Т4 і ТТГ, а незначні зміни Т3/Т4 призводять до значних змін ТТГ.

Пов’язане тестування

ТТГ - це скринінговий тест першої лінії як на гіпотиреоз, так і на гіпертиреоз, оскільки зміни ТТГ відбуваються раніше, ніж зміни Т3/Т4. Якщо значення виходять за межі діапазону від 0,4 до 4,5 міліодиниць на літр (мО/л), слід виконувати вимірювання Т3 і Т4. Однак ТТГ завжди є найкращим першим тестом, оскільки він надійніший, ніж рівень Т3/Т4 у плазмі, який має тенденцію до коливань. При первинному гіпотиреозі рівень ТТГ підвищений через втрату негативного гальмування на передній частині гіпофіза. На відміну від цього, при первинному гіпертиреозі рівень ТТГ знижується.

Іншим важливим тестом, коли мова йде про захворювання щитовидної залози, є тиреотропний імуноглобулін (ТСІ). Тест є діагностичним для захворювання, що називається хворобою Грейва. Як було обговорено пізніше, хвороба Грейва - це аутоімунне захворювання, яке характеризується наявністю в крові аутоантитіл, які надають ТТГ-подібні ефекти. Антитіла стимулюють TSHR на фолікулярних клітинах щитовидної залози, що призводить до неконтрольованого синтезу та вивільнення гормонів щитовидної залози. Тест виявляє наявність в крові тиреотропних антитіл (ТСІ) [7].

Патофізіологія

Гіпертиреоз

Гіпертиреоз - це стан, що характеризується надмірною секрецією гормонів щитовидної залози. Різні медичні стани призводять до гіпертиреозу, включаючи хворобу Грейвса, новоутворення щитовидної залози, аденоми щитовидної залози, надлишкову секрецію ТТГ або екзогенне введення Т3 або Т4. Симптоми гіпертиреозу включають підвищення рівня основного метаболізму, втрату ваги, підвищення апетиту, пітливість, тремор, чутливість до тепла, дратівливість, діарею та безсоння. При первинному гіпертиреозі, як і у випадку з аденомою щитовидної залози, рівень ТТГ має тенденцію до зниження через негативне зворотне гальмування, яке здійснюється на передній відділ гіпофіза Т3 і Т4. При вторинному гіпертиреозі, як у випадку секреції ТТГ або ТРГ, рівні як ТТГ, так і Т3/Т4 зростають. [8] [9]

Гіпотиреоз

Гіпотиреоз виникає, коли щитовидна залоза не продукує гормон щитовидної залози в достатній кількості. Найпоширенішою причиною гіпотиреозу є тиреоїдит Хашимото, який є станом, спричиненим аутоантитілами, які атакують фолікулярні клітини щитовидної залози, що призводить до зниження синтезу гормонів щитовидної залози. Інші поширені причини гіпотиреозу включають променеву терапію, операції на щитовидній залозі, надмірне лікування антитиреоїдними препаратами, вроджений гіпотиреоз, дефіцит йоду або пухлини гіпофіза. Симптоми гіпотиреозу включають зниження швидкості основного метаболізму, збільшення ваги, незважаючи на знижений апетит, чутливість до холоду, зниження серцевого викиду, гіповентиляція, млявість та розумова повільність, опущення повік, мікседема, затримка росту, розумова відсталість у перинатальних хворих та зоба. При первинному гіпотиреозі, як і у випадку тиреоїдиту Хашимото, рівень ТТГ підвищується через втрату негативного гальмування зворотного зв’язку. При вторинному гіпотиреозі, як і у випадку доброякісної пухлини гіпофіза, рівень ТТГ знижується. Лікування гіпотиреозу включає замісну терапію гормонами щитовидної залози. [10] [11] [12]

ТТГ та естроген

Тироксинзв’язуючий глобулін (TBG) зв’язує більшість T3/T4 у крові. Невелика частина гормонів щитовидної залози вільно циркулює в крові і становить фізіологічно активну форму. Естроген підвищує синтез і зменшує кліренс тироксинзв'язуючого глобуліну (TBG). Отже, надлишкові стани естрогену, такі як вагітність або використання оральних контрацептивів, призводять до підвищення рівня TBG. Збільшення зв'язуючої активності (збільшення TBG) спочатку знижує концентрацію вільного гормону. Однак інтактна вісь гіпоталамус-гіпофіз-щитовидна залоза швидко нормалізує рівень вільних гормонів і відновлює гомеостаз. Як такі, рівні ТТГ та вільних Т3/Т4 залишаються нормальними, тоді як загальний Т3/Т4 зростає. На відміну від цього, пацієнти з уже існуючим гіпотиреозом покладаються на екзогенний гормон щитовидної залози (левотироксин), щоб підтримувати адекватні рівні вільного Т3/Т4. Таким чином, вони не реагують належним чином на падіння рівня вільних гормонів щитовидної залози. Отже, збільшення ТБГ у цих пацієнтів призведе до зменшення вільного Т3/Т4. Втрата негативного зворотного зв'язку на гіпофіз призводить до підвищення рівня ТТГ. Цим пацієнтам потрібно збільшити дозування левотироксину для підтримки еутиреозу.

Клінічне значення

Хвороба Могили

Хвороба Грейва - це аутоімунний стан, який найчастіше вражає молодих жінок у віці до сорока років. Відмінною рисою захворювання є наявність аутоантитіл, що надають ТТГ-подібні ефекти, які називаються тиреотропними антитілами (ТСІ). TSI стимулюють рецептори ТТГ на фолікулярних клітинах щитовидної залози, що призводить як до гіпертиреозу, так і до збільшення щитовидної залози, отже, зоб. Зі збільшенням рівня Т3/Т4 ТТГ знижується через гальмування негативного зворотного зв'язку. На додаток до класичних ознак і симптомів гіпертиреозу, хвороба Грейва також викликає офтальмопатію, яка проявляється екзофтальмом (опуклістю очей), подразненням очей, подвійним зором і, можливо, втратою зору. Офтальмопатія Грейва, найімовірніше, трапляється через TSI, що зв’язуються з рецепторами м’яких тканин та м’язів за очима. Це ініціює запальний каскад, який викликає очні симптоми. [8]

Аденома гіпофіза, що секретує ТТГ

Функціонуюча аденома гіпофіза - це пухлина гіпофіза, яка виділяє активні гормони. Зазвичай воно виникає із клітин, що секретують пролактин, також відомих як лактотрофи. Це також може виникати через тиреотрофи, що секретують ТТГ, що призводить до підвищення рівня ТТГ. Аденоми, що секретують ТТГ, часто є макроаденомами, які не тільки виробляють надмірну кількість ТТГ, але й створюють масовий вплив на сусідні структури. Зазвичай пацієнти скаржаться на симптоми стиснення (головний біль, проблеми із зором), а також симптоми гіпертиреозу. Високий рівень ТТГ призводить до збільшення щитовидної залози, і у пацієнтів, як правило, розвивається зоб [13].

Недіюча аденома гіпофіза

Недіюча аденома гіпофіза зазвичай виникає внаслідок гонадотропних клітин (клітин, що секретують гонадотропін). Здорові гонадотрофи виділяють активні ЛГ і ФСГ, що складаються як з альфа-, так і з бета-субодиниць. На противагу цьому, недіюча аденома гіпофіза виділяє неактивну форму гонадотропінів, яка має альфа-ланцюг, але не має активної бета-субодиниці. Симптоми зазвичай не виникають, поки пухлина не стає достатньо великою для стискання сусідніх структур. Загальні стискаючі симптоми включають головний біль та проблеми із зором. Крім того, велика маса може стискати сусідні клітини гіпофіза, що призводить до зниження рівня ТТГ, а також інших гормонів гіпофіза. Падіння рівня ТТГ може призвести до гіпотиреозу, якщо пухлина не управляється належним чином. [14]