Стимулювання обсягу коричневого жиру може покращити результати метаболізму

Представляючи агоніст бета3-AR, мірабегрон, свідчить про збільшення витрат енергії, чутливості до інсуліну та покращення рівня циркулюючих жирів, згідно з поточними дослідженнями в NIH.

Аарон Сіпесс, доктор медичних наук, і Керолайн Аповіан, доктор медичних наук

"Майже 15 років тому випадково повідомлялося, що існує функціональна коричнева жирова тканина не тільки у гризунів, але і у дорослих людей", - сказав Аарон Кіпесс, доктор медичних наук, доктор медичних наук, виконуючий обов'язки начальника Секції трансляційної фізіології, Відділення діабету, ендокринології та ожиріння Національного інституту діабету та хвороб органів травлення та нирок при Національному інституті охорони здоров’я в Бетесді, штат Меріленд.

Доктор Сіпесс поділився цим розумінням, пояснивши EndocrineWeb, що ця знахідка призвела до зростання доказів важливої функції так званого коричневого жиру в організмі людини. 2,3 Ця робота також призвела до розуміння ролі, яку коричневий жир може відігравати в результатах метаболізму, що було неінвазивно кількісно визначено за допомогою 18 F-фтордезоксиглюкози позитронно-емісійної томографії/комп’ютерної томографії (ПЕТ/КТ) у метаболізмі дорослої людини, 3 він сказав.

Ця знахідка має потенційно велике значення з огляду на епідемію ожиріння та безліч супутніх захворювань, пов’язаних із ожирінням, а саме: порушення толерантності до глюкози, дисліпідемія, гіпертонія та прозапальний стан. 3

Фармакотерапія діє на коричневий жир з хорошим ефектом

Історично склалося так, що клініцисти намагалися впоратися з порушеннями обміну речовин та ожирінням, покладаючись на втручання у спосіб життя, такі як дієта та фізична активність; однак ці зусилля не продемонстрували суттєвої ефективності та довговічності. 4,5 Отже, слідчі прагнули визначити фармакологічний засіб, який спричинить збільшення окислення жирних кислот та глюкози.

Перші дослідження на моделях гризунів продемонстрували, що активація бета-3-адренергічного рецептора (β3-AR) призводить до збільшення витрат енергії та покращення толерантності до глюкози. Подальші зусилля досягли подібних переваг у ранніх фазах клінічних випробувань на людях. Перехід від доклінічних досліджень до досліджень на людині, за словами доктора Кайпесс, був непростим через важливі видові відмінності.

Однак, коли дослідники почали використовувати агоніст β3-AR, мірабегрон, який має схвалення Адміністрації з харчових продуктів та медикаментів для лікування надмірно активного сечового міхура (OAB), вони змогли продемонструвати, що одна доза (200 мг) у здорових худих чоловіків стимулювала глюкозу поглинання коричневого жиру, білої жирової тканини, посилений ліполіз та змінений обмін жовчних кислот. 2

Тестування впливу мірабегрону на метаболізм у жінок

Тим не менш, сказав доктор Кіпесс, "у цьому поточному дослідженні 3 ми хотіли побачити, чи буде мірабегрон гостро активувати коричневий жир у здорових жінок - ЦЕ ВИКОНАЄ/та/або хронічно - РОБИТЬ - і якщо так, які інші метаболічні переваги можуть це мати мати? "

"Щоб бути зрозумілим, це не було дослідження, щоб визначити, чи може найближчим часом мірабегрон також стати засобом лікування ожиріння або інших метаболічних розладів, на додаток до його ефективності в лікуванні ОАВ", - сказав він. Слід зазначити, що мірабегрон не був пов’язаний із втратою ваги у чоловіків чи жінок.

Швидше, ця остання робота була по суті «доказом вивчення концепції для отримання більш глибокого розуміння ролі агонізму β3-AR у широкому діапазоні метаболічних параметрів». Фокус дослідження був спрямований не на потенційний вплив агонізму β3-AR на масу тіла, а на збільшення обсягу коричневого жиру людини та покращення чутливості до ЛПВЩ-холестерину та інсуліну. 3

Стимулювання ефекту корисного жиру, що імітує м’які фізичні вправи

Керолайн М. Аповіан, доктор медичних наук, FACP, FTOS, DABOM, професор медицини та педіатрії в секції ендокринології, діабету, харчування та регулювання ваги в Медичній школі Бостонського університету та директор Центру харчування та ваги Медичного центру Бостона в штаті Массачусетс легко погодився, що "це було цікавим доказом вивчення концепції".

Це невелике випробування ще не могло підтримати клінічні зміни самостійно, оскільки включало лише 14 молодих (середній вік 27,5 років) здорових жінок (середній індекс маси тіла 25,4 кг/м 2), які отримували подвійну рекомендовану дозу мірабегрону (100 мг щодня) протягом чотирьох тижнів; контрольної групи не було. 3 "Як правило, нам знадобиться набагато більше, довше дослідження з групою плацебо, щоб повідомити про будь-які клінічні зміни на практиці", - сказав д-р Аповіан.

"Однак, - сказала вона EndocrineWeb, - численні метаболічні ефекти мірабегрону, які вони виявили в цьому дослідженні, є захоплюючими і справді вимагають додаткових досліджень". Доктор Аповіан зазначив, зокрема, що вони зробили значне відкриття підвищеного поглинання глюкози без зміни ваги, маси жиру чи сухої маси тіла. 3

Помістивши ці початкові висновки в контекст управління ожирінням, вона підкреслила зауваження, що "метаболічні переваги, про які повідомлялося в цьому дослідженні, які приписували мірабегрону, були порівнянні з приблизно шістьма тижнями легких фізичних навантажень у здорових жінок".

"Варто також зазначити, що існують деякі докази відомих серцево-судинних побічних ефектів, пов'язаних із застосуванням мірабегрону у досліджуваного, що може бути пов'язано з вищою добовою дозою", - сказав д-р Аповіан.

"Ми, звичайно, не хочемо призначати жінкам препарат у дозі, яка може посилити несприятливі серцево-судинні ефекти, коли ми можемо отримати дещо подібні переваги для ваги, метаболізму глюкози та інсуліну, наказавши їм регулярно робити м'які вправи", - сказала вона.

Доктор Кайпесс сказала: більша доза мірабегрону могла сприяти повідомленням про те, що деякі жінки відчували незначне збільшення частоти серцевих скорочень у спокої, систолічного артеріального тиску та продукту швидкості тиску, що призводило до відчуття серцебиття, тахікардії, головного болю 1 ступеня. і зміна звичок кишечника. Однак він додав, що всі ці побічні ефекти зникли незабаром після припинення лікування.

Серед багатьох метаболічних переваг, які були виявлені під час цього дослідження:

Значне збільшення метаболічної активності, що виявляється, в коричневому жирі, підтверджене за допомогою ПЕТ/КТ
Збільшений обсяг коричневого жиру
Зростання майже на 6% витрат енергії у спокої (РЗЕ) з базового рівня до 28-го дня
Підвищений рівень ЛПВЩ-холестерину, аполіпопротеїну А1, аполіпопротеїну Е, загальних жовчних кислот, загального шлункового інгібуючого поліпептиду та адипонектину

За словами доктора Кайпесса, ці висновки свідчать про те, що мірабегрон може потенційно сприяти метаболізму із користю для гіперхолестеринемії, жирової хвороби печінки та резистентності до інсуліну у осіб із діабетом 2 типу. 2,3

Наступні кроки щодо стимулювання змін метаболічних функцій

"Ми не говоримо про те, щоб врешті використовувати мірабегрон (або інший агоніст β3-AR) як первинну терапію, але, можливо, як лікування другої лінії, можливо, спільно з іншими препаратами", - сказала доктор Сіпі EndocrineWeb.

“Звичайно, ці потенційні способи використання вже дуже дорогі; зараз ми зосереджені на тому, щоб прослідкувати численні захоплюючі метаболічні результати цього дослідження », - сказав він. Початковий фокус - визначити, які метаболічні реакції безпосередньо пов’язані з мірабегроном, а які наслідки, що виникають нижче за течією, а інша мета - з’ясувати, як саме хронічне вживання мірабегрону покращує метаболізм глюкози.

Дослідники вважають, що ці корисні зміни можуть бути результатом стимулювання β3-AR в жировій тканині людини коричневого та білого кольору. 2,3

«У світлі результатів посиленого термогенезу на основі коричневих жирів, збільшення поглинання тканин глюкозою та чутливості до інсуліну та сприятливих змін рівня холестерину в сироватці крові 2,3 одним із наступних кроків буде використання схваленої дози мірабегрону, можливо, з посиленням агента, щоб з'ясувати дії, що відбуваються на цьому шляху, щоб зрозуміти можливість того, що він стане безпечним лікуванням у довгостроковій перспективі », - сказала д-р Кіпесс.

На наступному етапі дослідники мають намір розширити кількість досліджуваного населення, включивши більшу різноманітність за віком, здоров’ям та расою/етнічною приналежністю; включити осіб з метаболічними захворюваннями; і включити плацебо.

Доктор Кіпесс сказав: оскільки в трубопроводах є інші агоністи β3-AR, можливо, один із них може мати більшу селективність із покращеним профілем побічних ефектів.

Що стосується цього дослідження - воно може представляти собою вершину айсберга, сказав він, оскільки цілком можливо, що майбутні дослідження продемонструють, що хронічна активація β3-AR стане ефективним засобом лікування метаболічних захворювань. 3

Ні доктор Сіпесс, ні доктор Аповіан не повідомили про фінансові розкриття інформації, що мають значення для цього дослідження.