Фармакокінетика та анестезія

Фред Робертс, MB ChB FRCA, Dan Freshwater-Turner, MA MB BChir MRCP, Фармакокінетика та анестезія, безперервна освіта в галузі анестезії, критична допомога та біль, том 7, випуск 1, лютий 2007, сторінки 25–29, https: // doi. org/10.1093/bjaceaccp/mkl058

Фармакокінетика пояснює, що відбувається з лікарським засобом в організмі, тоді як фармакодинаміка описує дії препарату на організм. Отже, ефекти препарату виникають в результаті поєднання його фармакокінетичних та фармакодинамічних характеристик у цієї людини. Де тільки можливо, введення препарату повинно базуватися на виміряній реакції пацієнта, яка включатиме ці два аспекти його фармакології.

Однак такий підхід може бути не завжди можливим. Відповідь може маскуватися іншими факторами (наприклад, нервово-м’язові блокатори, що маскують ознаки глибини анестезії) або важко точно визначити кількісно (наприклад, дія антибіотиків або протиблювотних засобів). За цих обставин для введення застосовуються раніше встановлені фармакокінетичні та фармакодинамічні дані. Ця стаття має на меті пояснити та спростити принципи фармакокінетики, щоб краще зрозуміти їх застосування у клінічній практиці.

Загальні принципи

Перенесення мембрани

Наркотики повинні перетинати клітинні мембрани, щоб забезпечити їх вплив (наприклад, шлунково-кишкове всмоктування, досягнення внутрішньоклітинних ділянок дії). Таке перенесення відбувається легше, коли: на ступінь іонізації істотно впливає рН середовища, ефект, який використовується для приготування сильно іонізованих водних розчинів кислих препаратів, таких як тіопентал (розчин рН 10,5), або основних, таких як лідокаїн (розчин рН 5,2), як показано на рис. 1.

низький ступінь іонізації

низька молекулярна маса

висока розчинність у ліпідах

високий градієнт концентрації

Іонізація та рН середовища. Червоними стрілками позначено рН, при якому лідокаїн (слабка основа) та тіопентал (слабка кислота) готуються у розчині. При рН тіла більша частина препарату стає профспілкою і може перетинати мембрани.

При більш нейтральному рН тіла більша частина препарату повертається до профспілкової форми, що дозволяє переносу мембрани досягати місця дії. Якщо цієї зміни рН не відбудеться, препарат не зможе стати профспілкою і буде неефективним (наприклад, лідокаїн у кислому середовищі інфікованої тканини).

Частковий тиск і розчинність

Для інгаляційного препарату саме парціальний тиск багато в чому визначає його поведінку як для переміщення між фазами, так і для отримання фармакодинамічних ефектів у місці дії. У газовій суміші на рівні моря, оскільки атмосферний тиск дорівнює 101,3 кПа, частковий тиск (кПа) часто використовується як взаємозамінний із частковою концентрацією (%). Однак у розчині парціальний тиск не можна прирівнювати до концентрації крові через великі коливання розчинності. Розчинність газу в крові зазвичай виражається як коефіцієнт розподілу крові та газу (BGPC), який визначається як об'єм газу, розчиненого в одиниці об'єму крові, коли він знаходиться в рівновазі лише з газом. Більш розчинний препарат (високий BGPC) вимагає розчинення більшої кількості молекул для здійснення певного парціального тиску, ніж менш розчинного (низький BGPC).

Експоненціальні процеси

Фармакокінетичні процеси зазвичай відбуваються зі швидкістю, пропорційною градієнту концентрації на той момент. З продовженням процесу градієнт концентрації падає, таким чином поступово сповільнюючи швидкість змін. Це призводить до експоненціальної залежності між концентрацією та часом і стосується більшості випадків виведення та переносу препарату між тканинами.

Існує два способи описання експоненціальної функції (рис. 2). Якщо встановлений певний проміжок часу, зниження визначається часткою, на яку концентрація була зменшена протягом цього інтервалу. Це константа швидкості виведення (k), виражена як час -1. В якості альтернативи встановлюється дане дробове зниження концентрації і знаходить час, необхідний для досягнення цього рівня. Якщо використовується зниження концентрації на 50%, потрібний час - період напіввиведення (t1/2); це буде постійно, незалежно від використовуваної початкової концентрації препарату. Іншим періодом часу, який можна використовувати для опису кривої, є постійна часу (τ). Це момент, коли елімінація препарату була б завершена, якби процес тривав із початковою швидкістю; це відповідає зниженню концентрації до 37% від початкової величини.

Експоненціальне зниження. Вихідна концентрація С0; t½ період напіввиведення; τ, постійна часу

Фармакологічні відсіки

Наркотики не розподіляються рівномірно по всьому тілу. Швидкість, з якою лікарський засіб досягає певної тканини, значною мірою залежить від його місцевого кровотоку, і для аналітичної зручності подібні типи тканин часто групують у різні «відділення» залежно від їх кровопостачання.

Здатність кожного відділення діяти як резервуар для лікарського засобу визначається поєднанням його розміру та спорідненості до препарату. Важливо зазначити, що фармакокінетичні відділи є математичними моделями і не відповідають фактичним тканинам; це концепції, що дозволяють прогнозувати фармакокінетичну поведінку ліків. При математичному моделюванні, ймовірно, що ліпорозчинний лікарський засіб, який широко розповсюджений, може мати кілька відділень; високоіонізований лікарський засіб, який залишається у позаклітинному просторі, найкраще описати, взявши модель з одним відділенням. Приклад моделі з трьома відділеннями показаний на рис. 3; вони відповідають багатим судинами, проміжним і бідним судинам тканинам із центральним відділом (кров), через який наркотики повинні проходити під час поглинання або виведення.

Ілюстрація моделі з трьома відділеннями для ліпід-розчинного препарату. Розмір труби відображає потік крові та розмір ємності як ємність для наркотиків.

Оскільки переміщення між відділами залежить від різниці концентрацій між ними, процес є експоненціальним, і швидкість перенесення в повільніші тканини зменшується, оскільки вони накопичують більше ліків.

Обсяг розподілу

Коли лікарський засіб повністю розподілено по всьому тілу і система знаходиться в рівновазі, об’єм, у якому міститься препарат, називається об’ємом розподілу в рівноважному стані (Vd ss). Це теоретичне значення, виражене як об’єм крові, який був би необхідний, щоб утримувати весь препарат, присутній в організмі, при рівноважній концентрації (одиниці літр кг -1).

Для ліпід-розчинного лікарського засобу (наприклад, фентанілу) літр жиру вміщує в рази більше ліків, ніж літр крові, і, отже, його Vd ss (4 літри кг -1) буде набагато більше загального обсягу тіла. На відміну від цього, сильноіонізований препарат (наприклад, глікопіролат), який не перетинає ліпідні мембрани, має Vd ss лише 0,16 л кг -1 .

Оформлення

Хоча лікарський засіб може широко розповсюджуватися по всьому тілу, його зазвичай виводять лише з крові. Кліренс (Cl) - це поняття, яке використовується для опису цього, і воно представляє обсяг крові, з якого препарат повністю виводиться за одиницю часу. Наприклад, якщо концентрація в крові за годину знижується на 20%, результат еквівалентний видаленню всього препарату з 20% об’єму крові (1000 мл), що відповідає кліренсу 1000 мл h -1 або 16,7 мл хв -1; зазначено, що кліренс також часто коригується з урахуванням маси тіла.

Велика константа швидкості елімінації (k) забезпечує короткий період напіввиведення (t½); це буде наслідком високого (Cl) або малого обсягу розподілу (Vd ss).

Фармакокінетичний шлях

Загалом, проходження лікарського засобу через організм можна розділити на три різні фази: поглинання, розподіл та елімінація.

Поглинання

Різні шляхи введення спричиняють різну швидкість поглинання наркотиків та кількість лікарського засобу, який ефективно доставляється в організм. І.В. введення препарату призводить до того, що вся доза негайно надходить у плазму, хоча спочатку вона повинна пройти через легеневий кровообіг, а деякі ліки (наприклад, фентаніл) мають значне поглинання в легенях.

Введення шлунково-кишкового тракту (ШКТ) вимагає проходження препарату через стінку кишечника. Швидкість всмоктування залежить від площі поверхні, рН та, в деяких ліках, активної системи. Загалом, неіонізовані препарати (наприклад, етанол) добре всмоктуються в кишечнику; абсорбції слабких кислот (наприклад, аспірину) сприяє низький рН, а слабких основ (наприклад, морфін) - високий. Для препаратів, які залишаються повністю іонізованими в кишечнику (наприклад, глікопіролат), пасивне поглинання ШКТ є незначним.

Навіть після всмоктування шлунково-кишкового тракту лікарський засіб може не досягти системного кровообігу. Метаболізм може відбуватися в слизовій оболонці кишечника (наприклад, дофамін) або в печінці під час її першого проходження через ворітну вену (наприклад, пропранололу). Цю проблему можна обійти адміністрацією на сайті, який уникає циркуляції на порталі, такого як сублінгвальний або, певною мірою, ректальний. Ступінь досягнення введеним препаратом системного кровотоку називається його біодоступністю (рис. 4).

Пероральна біодоступність. Та ж доза вводиться внутрішньовенно та усно в окремих випадках. Пероральна біодоступність = площа під кривошиною/площа під кривою. V.

Поглинання після внутрішньом’язового або підшкірного введення значною мірою залежить від місцевого кровотоку, а не від іонізації або розчинності ліпідів. Трансдермальний шлях може бути використаний для високорозчинних у ліпідах ліків (наприклад, GTN, фентанілу), де повільне всмоктування в кінцевому підсумку забезпечує стійку концентрацію в крові.

Принципово інша схема поглинання спостерігається для інгаляційного препарату в тому, що він перетинає альвеолярну мембрану в кров за своїм градієнтом парціального тиску. Це призводить до експоненціального змиву, доки при рівновазі (тобто парціальний тиск у крові не дорівнює тиску в вдихуваному та закінченому газові) не відбувається подальшого чистого поглинання.

Клінічний ефект вимагає достатнього поглинання для здійснення адекватного парціального тиску в тканинах організму; це досягається найшвидше за рахунок: Більш швидка швидкість початку, що виникає при низькому рівні BGPC, відображає меншу кількість молекул, необхідних у розчині для здійснення парціального тиску. Низький серцевий викид може також дещо прискорити всмоктування, зменшивши перфузію до ділянок поза групою судин, що призводить до зменшення кількості ліків з альвеол.

висока фракційна концентрація інгаляційного препарату

високохвилинна вентиляція

Парціальний тиск у альвеолах, який можна виміряти за допомогою придиху, що видихається в кінці, точно відображає тиск артеріальної крові та, в свою чергу, мозку, що дозволяє постійно контролювати непрямий показник доставки ліків до цільового місця.

Поширення

Після i.v. При введенні препарату пікова концентрація крові визначається дозою, швидкістю введення та серцевим викидом. При високому серцевому викиді ефективний об’єм крові, в якому спочатку розбавляють препарат, більший, що призводить до нижчої пікової концентрації. Однак високий серцевий викид швидко транспортує препарат до багатих судинами тканин (включаючи мозок), а для високорозчинних ліпідів препаратів відбувається швидке врівноваження, що призводить до швидкого початку дії. Це пояснюється високим кровопостачанням, а не розчинністю ліпідів.

І навпаки, низький серцевий викид призводить до вищої початкової пікової концентрації, оскільки препарат під час ін’єкції змішується з меншим об’ємом крові, хоча для досягнення цільового місця знадобиться більше часу. Це пояснює, чому для літнього або шокованого пацієнта потрібна менша доза індукційного агента, але вона може мати більш повільний початок дії, тоді як молодому пацієнту може знадобитися набагато більша доза, проте ефекти почнуть відчуватись швидше.

Інші тканини також можуть мати високу спорідненість до препарату, але можуть приймати препарат лише повільно, оскільки вони отримують меншу частку серцевого викиду. Однак, коли вони це роблять, концентрація крові зменшується, незабаром опускаючись нижче концентрації мозку, після чого препарат залишає мозок для перерозподілу в інші тканини. Цей перерозподіл називають α-фазою і пояснює швидке припинення дії розчинних у ліпідах препаратів, таких як пропофол або тіопентал, після болюсної дози. Оскільки менш добре перфузійні тканини накопичують більше ліків, різниця концентрацій між відділами падає, і швидкість перерозподілу сповільнюється експоненціально. Це також сприяє уповільненню перерозподілу, якщо надається додатковий препарат, і наступні дози слід відповідно вносити зміни.

Щодо інгаляційних засобів, фармакокінетична модель розподілу є подібною; однак, оскільки швидкість введення повільніша, різні відсіки заповнюються одночасно, хоча і з різною швидкістю, залежно від поставок крові. Оскільки ніколи не існує швидкої навантажувальної дози в жодному відсіку, перерозподіл між відсіками є мінімальним. По мірі введення, бідні та проміжні відділи в посудинах поступово насичуються, затримуючи подальше відновлення, особливо для агентів з високою розчинністю в ліпідах. 1 Незалежно від періоду введення, проте парціальний тиск у будь-якій тканині ніколи не перевищить введений.

Ліквідація

Хоча початкові ефекти препарату можуть стихнути через перерозподіл, повне одужання залежить від виведення препарату з організму. Таке виведення може бути результатом виведення, метаболізму або їх поєднання. Препарати з великою молекулярною масою часто виводяться з жовчю, але більшість препаратів виводиться нирками. Для того, щоб нирки могли обробляти розчинні у ліпідах ліки, їх потрібно метаболізувати в полярну, водорозчинну форму. Більша частина цього метаболізму відбувається в печінці і може бути розділена на реакції фази 1 і фази 2. Реакції фази 1 включають окислення, відновлення та гідроліз; у реакціях фази 2 отримані метаболіти кон'югуються з сульфатом, глюкуронідом або іншими групами.

Для більшості препаратів елімінація відбувається експоненціально зменшуючись, швидкість елімінації пропорційна концентрації в плазмі, оскільки нижчий кінець градієнта залишається рівним нулю. Ця система (тобто кількість лікарського засобу, що видаляється, є постійною часткою в одиниці часу, а не постійною кількістю) відома як кінетика першого порядку.

Для деяких препаратів елімінація може залежати від дії ферменту або транспортерів, які можуть стати насиченими. Як тільки досягається відповідна концентрація крові, виведення стає постійним, обмеженим до максимальної кількості за одиницю часу. Це називається кінетикою нульового порядку і може призвести до небезпечно високих концентрацій при тривалому, не контрольованому введенні ліків. Це може зустрічатися у високих концентраціях з аспірином, етанолом, фенітоїном або тіопенталом.

З інгаляційними агентами (за винятком галотану) відбувається метаболізм, і виведення відбувається за допомогою зворотного процесу. Відновлення залежить від адекватної вентиляції, але його тривалість, як правило, більше залежить від ступеня насичення тканин.

Практичні програми

Встановлення стійкого стану

Якщо лікарський засіб вводити у вигляді постійної інфузії, він врешті-решт досягне стійкого стану (тобто з цілим V ss d, що містить препарат у стабільній концентрації, і виведення відбувається з тією ж швидкістю, що і при введенні). Для досягнення цього потрібно чотири-п’ять періодів напіввиведення.

Цільова концентрація може бути досягнута набагато швидше за допомогою початкової навантажувальної дози з подальшим подальшим додатковим введенням препарату у зменшувальному експоненційному порядку, оскільки відбувається перерозподіл в інші тканини. Комп’ютерно керовані цільові контрольовані інфузійні системи (TCI) забезпечують цю схему автоматично, 2 з урахуванням віку пацієнта, ваги та концентрації цілі. Як варіант, це можна наблизити, використовуючи поетапну схему ручної інфузії. 3

Контекстно-чутливий тайм

Період напіввиведення пов'язаний із зниженням концентрації лікарського засобу у плазмі крові з рівноважного стану після розподілу протягом усього V ss d. Він надає корисний посібник щодо інтервалів дозування для тривалого обслуговування ліків. Однак в анестетичній практиці мало препаратів вводять досить довго, щоб досягти стійкого стану. Контекстно-залежний період напіввиведення (CST) тоді стає більш корисним дескриптором, 4 деталізуючи період напіввиведення з плазми після інфузії певної тривалості (рис. 5).

Контекстно-чутливі напіврази фентанілу, альфентанілу та реміфентанілу.