DsbA-L запобігає індукованому ожирінням запаленню та резистентності до інсуліну, пригнічуючи шлях активації вивільнення мтДНК cGAS-cGAMP-STING

Знайдіть цього автора на Google Scholar
Знайдіть цього автора на PubMed
Шукайте цього автора на цьому сайті
Запис ORCID для Фен Лю
Для листування: [email protected]

Відредаговано Аланом Сальтіелем, Каліфорнійський університет, Сан-Дієго, Ла-Холла, Каліфорнія, та прийнято членом редакційної ради Девідом Дж. Мангельсдорфом 4 жовтня 2017 р. (Отримано на огляд 26 травня 2017 р.)

Значимість

Нещодавно було показано, що активація шляху cGAMP-cGAS-STING опосередковує індуковану вірусом або бактеріями активацію вродженої імунної відповіді. Тут ми повідомляємо, що цей шлях також відіграє важливу роль у спричиненому ожирінням запаленні та метаболічній дисфункції, окрім його добре охарактеризованих ролей у вродженому імунному нагляді. Ми також визначили жировий дисульфід-зв'язок Оксидоредуктазоподібний білок як ключовий регулятор цілісності та функції мітохондрій, який захищає мишей від індукованого ожирінням запалення та резистентності до інсуліну, пригнічуючи активацію mtDNA-індукованою активацією шляху cGAS-cGAMP-STING. Наше дослідження припускає, що спрямування шляху cGAS-cGAMP-STING в жировій тканині може бути ефективним підходом до полегшення хронічного запалення, спричиненого ожирінням, та пов'язаних з цим метаболічних захворювань.

Анотація

Хронічне запалення в жировій тканині відіграє ключову роль у індукованій ожирінням резистентності до інсуліну. Однак механізми, що лежать в основі запалення, спричиненого ожирінням, залишаються невловимими. Тут ми показуємо, що ожиріння сприяє вивільненню мтДНК у цитозоль, де воно викликає запальні реакції, активуючи ДНК-зондуючий шлях cGAS-cGAMP-STING. Жироспецифічний нокаут дисульфідного зв’язку Оксидоредуктазоподібний білок (DsbA-L), шапероноподібний білок, спочатку ідентифікований в матриксі мітохондрій, порушує функцію мітохондрій та сприяє вивільненню мтДНК, що призводить до активації шляху cGAS-cGAMP-STING та запальні реакції. І навпаки, специфічна для жиру надмірна експресія мишей, захищених від DsbA-L, проти активованої дієтою активованого шляху cGAS-cGAMP-STING та запалення. У сукупності ми визначаємо DsbA-L як ключову молекулу, яка підтримує цілісність мітохондрій. Дефіцит DsbA-L сприяє запаленню та резистентності до інсуліну, активуючи шлях cGAS-cGAMP-STING. Наше дослідження також виявляє, що на додаток до добре охарактеризованих ролей вродженого імунного нагляду, шлях cGAS-cGAMP-STING відіграє важливу роль у опосередкуванні метаболічної дисфункції, спричиненої ожирінням.

Виноски

↵ 1 Кому слід адресувати листування. Електронна адреса: liufuthscsa.edu .

Внески автора: J.B. та F.L. розроблені дослідження; J.B., C.C., J.L., S.H., H.Z., B.Z., H. Cai, D.Y., D.H., Z.L., H. Chen, X.G., F.W., J.C.O., Y.X. і M.L. виконані дослідження; J.B., C.C., J.L., H.Z., H. Cai, X.G., J.C.O. та F.L. проаналізовані дані; та J.B., L.Q.D. та F.L. написав роботу.

Автори не заявляють конфлікту інтересів.