Діагностика та лікування подагри

Клінічна література нещодавно повідомляла, що подагра - найпоширеніший запальний артрит у США, де страждає від 3 до 5 мільйонів. 1,2 І захворюваність, і поширеність подагри, як видається, зростають у всьому світі. 3 Подагра - це, мабуть, найдавніший відомий вид артриту; це було яскраво зображено в мистецтві та літературі разом із коментарями про моральний характер хворого на подагру (ФІГУРА 1). У літературних джерелах згадується асоціація подагри з багатою їжею та надмірне вживання алкоголю - отже, опис - "хвороба царів".

Подагра - це хвороба кристалів моногідратів уратів натрію з дуже багатою історією, що відображає еволюцію самої медицини. 4,5 Це було одне з найбільш ранніх захворювань, яке було визнано клінічним об'єктом. Оскільки подагра була визнана стільки століть, її діагностика та лікування, як правило, не викликали особливого інтересу; таким чином, лікування подагри є проблемою для клініциста, який доглядає за хворим на це захворювання. 6

Недавня медична література визнає, що більшість хворих на подагру відвідують лікаря первинної ланки для лікування захворювань, але в цій ситуації діагностика та лікування подагри є складними. 7 Крім того, Weaver та ін. Заявили, що поява на ринку нових досліджуваних агентів спонукала ревматологів подумати, як вони можуть ділитися поточною інформацією для поліпшення управління подагрою. 7 Саме ця концепція обміну поточною інформацією щодо лікування подагри є головним стимулом для підготовки даного огляду. Сподіваємось, що фармацевти отримають ці знання, щоб допомогти лікареві, який призначає лікар, максимізувати результати лікування пацієнтів при лікуванні подагри. Спочатку, щоб послужити фундаментом, будуть обговорені нові уявлення про патогенез гіперурикемії та подагри. По-друге, будуть переглянуті фактори ризику, типова симптоматика та ключові діагностичні параметри, щоб фармацевт міг оцінити хворобу. Нарешті, будуть запропоновані нефармакологічні методи лікування, як сучасні, так і новіші досліджувані терапевтичні засоби, щоб фармацевт міг полегшити більшу прихильність пацієнтів за допомогою медичного консультування.

Патогенез

Біологічно значуща гіперурикемія виникає, коли рівень уратів у сироватці перевищує розчинність (

6,8 мг/дл). Гіперурикемія - це поширена патологія сироватки, яка не завжди прогресує до подагри. Люди виробляють близько 250 - 750 мг сечової кислоти на день. Сечова кислота походить з дієтичних пуринів і розпаду відмираючих тканин. Точна причина подагри ще не відома, хоча вона може бути пов’язана з генетичним дефектом метаболізму пуринів. Сечова кислота, найбільш нерозчинна з пуринових речовин, є триоксипурином, що містить три кисневі групи. Патогенез подагри починається з кристалізації уратів у суглобі, бурсі або сухожильній оболонці, що призводить до запалення в результаті фагоцитозу кристалів урату натрію; хвороба зазвичай пов’язана з підвищеною концентрацією сечової кислоти в крові. 2,8 Зокрема, сечова кислота є продуктом розпаду пуринів, аденину, гуаніну, гіпоксантину та ксантину. Аденин і гуанін містяться як у ДНК, так і в РНК. Гіпоксантин і ксантин не входять до складу нуклеїнових кислот, оскільки вони синтезуються, але вони є важливими проміжними речовинами в синтезі та деградації пуринових нуклеотидів. І недисоційована сечова кислота, і мононатрієва сіль, яка є основною формою, що міститься в крові, є лише важко розчинними.

Кількість уратів в організмі залежить від балансу між споживанням їжі, синтезом та виведенням. 9 У людей з первинною подагрою дефекти метаболізму пуринів призводять до гіперурикемії або високого рівня сечової кислоти в крові. Це може бути спричинено підвищеним виробленням сечової кислоти, аномальним утриманням сечової кислоти або тим і іншим. Урати в крові можуть накопичуватися або через перевиробництво, або через недостатню екскрецію сечової кислоти. Гіперурикемія є наслідком перевиробництва уратів, виявлених у 10% хворих на подагру, та недостатньої екскреції уратів, виявлених у решти 90%. У більшості пацієнтів з ендогенним надмірним продукуванням уратів спостерігається стан внаслідок втручання пуринів, що виникає внаслідок збільшення обміну клітин при проліферації та запальних розладах, внаслідок фармакологічних втручань, що призводять до збільшення вироблення уратів, та тканинної гіпоксії. 9

Нирковий механізм поводження з уратами полягає у застосуванні клубочкової фільтрації з подальшою частковою канальцевою реабсорбцією. 10 Остаточне фракційне виведення сечової кислоти становить близько 20% від того, що спочатку було відфільтровано. Рівень сечової кислоти незалежно передбачає ниркову недостатність у пацієнтів із наявними захворюваннями нирок. Гіперурикемія викликає інтерстиціальні та гломерулярні зміни, які не залежать від присутності кристала, і ці зміни дуже нагадують те, як гіпертонічні зміни могли б виглядати хронічно. Крім того, гіперурикемія в сироватці крові епідеміологічно пов’язана з гіпертонічною хворобою і, схоже, є незалежним фактором розвитку гіпертонії. Нарешті, гіперурикемія визначається як рівень сечової кислоти в сироватці крові, що перевищує 6,8 мг/дл. Сечова кислота в сироватці може бути нормальним явищем, особливо під час нападу подагри. Цільовою метою лікування сечової кислоти є досягнення рівня менше 6,0 мг/дл.

Фактори ризику подагри

Ряд посилань Choi та співавт. Визначили, пояснили та розглянули фактори ризику розвитку подагри. 11-13 Немодифіковані фактори ризику включають чоловіків або жінок в постменопаузі, генетичний вплив, термінальну стадію ниркової недостатності та наслідки трансплантації основних органів. Його поширеність зростає з віком, з 1,8/1000 у людей у віці до 45 років до 30,8/1000 у осіб старше 65 років. 8 Підвищений рівень уратів у сироватці крові також пов'язаний із підвищеним ризиком. Гіпертонія є певним фактором ризику, оскільки значний відсоток пацієнтів з гіперурикемією розвине гіпертонію. Гіперурикемія та подагра пов’язані з іншими захворюваннями, включаючи метаболічний синдром, серцеві захворювання, інсульт та захворювання нирок. 8 Ризик подагри корелює із ожирінням на трубі, що вимірюється за допомогою індексу маси тіла та співвідношення талії та стегон. 8,11

Фактори ризику, яких можна уникнути, включають дієту та ліки. Їжа, яка брала участь у викликанні подагри, - це м’ясо червоних органів, морепродукти та продукти, що містять кукурудзяний сироп з високим вмістом фруктози. Фруктоза була визнана причиною гіперурикемії. 8,14-16 Choi та співавт. Провели невелике проспективне дослідження, яке досліджувало здатність дієт з високим вмістом фруктози індукувати більш високий рівень уратів у сироватці крові порівняно з дієтами з високим вмістом глюкози або низьким вмістом карбонатів. 16 Високе споживання алкоголю, особливо пива, також є фактором ризику. Присутність гуанозину в пиві визначено причиною подагричних нападів.

Деякі препарати, що використовуються для лікування подагри, особливо тіазидні діуретики та циклоспорин, що вводяться пацієнтам з трансплантацією, спричинені нападами подагри. Незважаючи на кардіозахист, запропонований низькими дозами 81-мг аспірину, цей препарат може асоціюватися з опадами подагри. 8,17 Зазвичай повідомляється, що використання циклоспорину спричиняє швидко трапляючий тип подагри, швидко зростаючий та поліартикулярний у багатьох випадках. Roubenoff підтверджує, що ці фактори ризику зростають, повідомляючи, що частота та поширеність подагри зросла вдвічі з 1970 по 1990 рр. 18 Крім того, Уоллес та ін. Повідомили, що поширеність подагри зросла на два випадки на 1000 пацієнтів протягом 1990-х років через зміни способу життя. 19

Типове представлення подагри

Подагричні напади, як правило, пов’язані з інцидентом. 6,20 Ці напади складаються з інтенсивного болю в нижніх кінцівках, причому 80% перших нападів стосується моносуглобового суглоба; однак через тривалий проміжок часу напади подагри можуть стати поліартикулярними. 6,20,21 Цей біль та запалення є результатом різкої запальної реакції. Деякі автори підрахували, що від 50% до 90% початкових нападів відбувається в першому плюснефаланговому суглобі (подагра). 6,21-23 У жінок у постменопаузі можуть бути задіяні дистальні міжфалангові суглоби. 6 Напади часто трапляються вночі і пов’язані з інцидентом. 6,20 Гострий подагричний артрит може супроводжуватися субфебрильною температурою, ознобом та нездужанням. 6,21,23 У більшості пацієнтів спостерігається другий гострий напад подагри протягом 1 року після першого епізоду. 24 Неліковані початкові гострі напади подагри повністю проходять протягом 3-14 днів. 6,20,23

Діагностика

Діагноз подагри може бути простим. Єдиний спосіб точно встановити діагноз - це продемонструвати кристали сечової кислоти в синовіальній рідині або тофі. 7 Поляризаційне мікроскопічне дослідження синовіальної рідини виявляє негативно лускопреломлюючі кристали, що підтверджує діагноз подагри. Слід визнати, що нормальний рівень сечової кислоти спостерігається приблизно у 50% гострих подагричних спалахів. 7

Огляд Далбет та Маккуїна підсумовує останні досягнення у простій рентгенографії та вдосконалених методах візуалізації подагри, кристалічної артропатії пірофосфату кальцію та базової кристалічної артропатії фосфату кальцію. 24 Вони припускають, що ультрасонографія з високою роздільною здатністю може покращити неінвазивну діагностику індукованих кристалами артропатій та дозволити здійснювати моніторинг внутрішньосуглобових тофів. Вони також визначили, що комп’ютерна томографія забезпечує чудове визначення ерозії тофі і кісток, а тривимірна комп’ютерна томографія оцінки об’єму тофусу є перспективним показником результату при подагрі. Нарешті, вони заявляють, що магнітно-резонансна томографія також є надійним методом оцінки розміру тофусу при подагрі і відіграє важливу роль у виявленні ускладнень захворювання в клінічній практиці.

Лікування подагри

Ключові елементи, необхідні для поліпшення клінічних результатів при лікуванні подагри, включають підвищення рівня медичної освіти та освіти пацієнтів, а також вивчення нових засобів, що знижують урати. Одним з найцінніших медичних працівників, який допомагає клініцистам у лікуванні подагри, є фармацевт. Фармацевти можуть зрозуміти, що для оптимального лікування подагри потрібні як допоміжні нефармакологічні, так і фармакологічні інтервенційні методи лікування (ТАБЛИЦЯ 1). Практикуючий фармацевт отримує вказівку прочитати редакцію Беккера та Чохана, яка свідчить про те, що успішне лікування подагри можливо шляхом прийняття 12 обгрунтованих фактичними рекомендаціями Європейської ліги проти ревматизму (EULAR) (ТАБЛИЦЯ 2). 25,26 Лікування та профілактика гострих спалахів подагри, а також лікування гіперурикемії та подагри, можуть бути найкраще оцінені пацієнтами з коротким оповіданням та підкреслені графічно через зручні для читання таблиці, до яких фармацевт може швидко отримати доступ, коли виникає питання.

Схема лікування повинна бути індивідуально пристосована для кожного пацієнта. Лікування подагри складається з трьох основних компонентів: терапії гострого нападу, профілактики спалаху подагри та лікування гіперурикемії. 8 При плануванні лікування хворого на подагру необхідно враховувати декілька аспектів. Враховуючи, що подагра є оборотною хворобою відкладень кристалів уратів, основною метою є усунення кристалів уратів із суглобів та інших структур. 27 Li-Yu та співавт. Через 10-річне перспективне дослідження визначили, що рівень уратів у сироватці крові повинен бути знижений до рівня нижче 6,0 мг/дл для усунення кристалів. 28

Фармакотерапія при гострих нападах подагри: Ліки, що використовуються для лікування гострого нападу подагри, включають нестероїдні протизапальні препарати (НПЗЗ), колхіцин та кортикостероїди. Також може знадобитися їх поєднання. Короткий зміст фармакологічних засобів, що застосовуються для лікування гострої подагри, наведено в ТАБЛИЦЯ 3. 6-8,25-27 Ці ліки не впливають на рівень сечової кислоти в сироватці крові. Класичним протиотрутою при подагричному артриті є колхіцин. Найбільш поширеною побічною подією лікарського засобу, про яку повідомляють при застосуванні колхіцину, є діарея. 6 Однак навіть низькі дози колхіцину можуть бути пов'язані з серйозними несприятливими ефектами та токсичністю, такими як міопатія та мієлосупресія. 6,8,27 Моніторинг рівня тропоніну в сироватці крові під час гострого передозування колхіцину може допомогти уникнути судинного колапсу. 29

Рекомендації вказують на те, що при гострих нападах слід застосовувати швидкодіючі пероральні НПЗЗ, якщо відсутні протипоказання. 6-8,26 Оскільки серед НПЗЗ немає суттєвих клінічних відмінностей, вибір препарату повинен ґрунтуватися на профілі побічних ефектів препарату, його вартості та здатності пацієнта дотримуватися призначеного препарату. 6,8,25,27 Супресивна терапія для запобігання спалахам зазвичай включає колхіцин або НПЗЗ. 8 Важливим фактором вибору терапевтичних засобів для гострого нападу є наявність супутніх захворювань. Найбільш поширеною терапією гострої подагри в умовах гострої або хронічної ниркової або печінкової недостатності є кортикостероїди. 8 Якщо НПЗЗ та колхіцин протипоказані через супутні захворювання пацієнта, внутрішньосуглобова аспірація та ін’єкція кортикостероїдів є ефективним методом лікування гострого нападу подагри, коли виключена можливість септичного суглоба. 6

Фармацевти можуть бути величезним ресурсом, повідомляючи клініциста про потенційні лікарські взаємодії та побічні ефекти знижуючих урат речовин для максимізації терапевтичних результатів. Нарешті, фармацевти повинні пам’ятати, що лікування безсимптомної гіперурикемії не рекомендується. 7

З 1965 р. Одним із традиційних підходів до лікування подагри був препарат алопуринол, ізомер гіпоксантину. Алопуринол є субстратом для ксантиноксидази. Продукт зв’язується настільки міцно, що фермент тепер не може окислюватися у своєму звичайному субстраті. Виробництво сечової кислоти зменшується, а рівень ксантину та гіпоксантину в крові підвищується. Вони більш розчинні, ніж урати, і рідше осідають у вигляді кристалів у суглобах. Дозу алопуринолу необхідно коригувати пацієнтам із нирковою недостатністю. 6 Алопуринол часто починають приймати по 100 мг на добу, а добову дозу збільшують з кроком по 100 мг кожні 2-4 тижні. 8,25,26 Звичайний діапазон дозування алопуринолу становить від 200 до 300 мг/добу при легкій подагрі та від 400 до 600 мг/добу для випадків середньої та важкої подагри. До 5% пацієнтів не можуть переносити алопуринол через такі побічні ефекти, як висип, нудота та пригнічення кісткового мозку. 31 Якщо виникає сильний висип, фармацевт повинен порадити припинення прийому алопуринолу. Аллопуринол має менше лікарських взаємодій, ніж урикозуричні засоби. 6 Незважаючи на обмеження алопуринолу, він широко використовується для більшості подагричних пацієнтів і вважається безпечним та ефективним. 27

Нові терапії: Урикозурики вважаються терапією другого ряду для пацієнтів, які не переносять алопуринол. З усіх старих препаратів, що знижують кількість уратів, пробенецид або сульфінпіразон можуть застосовуватися у пацієнтів, стійких до терапії алопуринолом. 27 У США пробенецид - єдиний потужний доступний урикозуричний засіб. 8 Пробенецид є найбільш корисним у пацієнтів з легкою подагрою та нормальною функцією нирок. Його механізм дії - інгібування транспортера сечової кислоти (URAT1), який бере участь у реабсорбції сечової кислоти. 8 Урикозурична терапія протипоказана пацієнтам з нефролітіазом в анамнезі і не ефективна для пацієнтів з кліренсом креатиніну менше 50 мл/хв. Нарешті, і лозартан, і фенофібрат мають незначні урикозуричні властивості і можуть бути корисними як допоміжна терапія у хворих на подагру з супутніми захворюваннями на гіпертонію та гіперліпідемію. 6,32

Фебуксостат - потужний, новий селективний інгібітор ксантиноксидази, який отримав схвалення FDA у лютому 2009 року для лікування гіперурикемії у пацієнтів з подагрою. 8,33,34 Цей засіб не є аналогом пурину і має механізм, подібний механізму алопуринолу. Рекомендована початкова доза фебуксостату становить 40 мг один раз на день. Пацієнтам, у яких рівень сечової кислоти в сироватці крові не досягає менше 6 мг/дл через 2 тижні при застосуванні 40 мг, рекомендується збільшити дозу до 80 мг. 34 Фебуксостат продемонстрував ефективність, що перевершує алопуринол. 27,34 Він переважно метаболізується печінкою і може бути альтернативним агентом для пацієнтів з нирковою недостатністю. Профіль побічних ефектів для фебуксостату включає підвищення рівня печінкових ферментів, висип, діарею та головний біль. 8 Виробник повідомив, що фебуксостат має вищий рівень ризику серцево-судинних тромбоемболічних явищ порівняно з алопуринолом. 34 Нарешті, фебуксостат протипоказаний пацієнтам, які отримують лікування азатіоприном, меркаптопурином або теофіліном. 34

Оксидаза сечової кислоти, також відома як уриказа, є ферментом, який каталізує перетворення сечової кислоти в алантоїн і присутній у всіх ссавців, крім людей та вищих приматів. 27 Існує інтерес до використання терапії уриказою для зниження рівня сечової кислоти в сироватці крові. Расбуриказа, рекомбінантний продукт урикази IV, призначений для синдрому лізису пухлини, може успішно застосовуватися у незвично важких випадках подагри. 35 Rasburicase має попередження про чорну скриньку щодо анафілаксії, гемолізу та метгемоглобіну. Пеглотиказа (пегільована рекомбінантна свиняча уриказа) також продемонструвала ефективність зниження уратів. 14,36 Додавання поліетиленгліколю (ПЕГ) подовжує період напіввиведення урикази та зменшує антигенність. Внутрішньовенне введення ПЕГ-урикази досліджувалось для потенційного лікування важкої форми подагричної подагри у пацієнтів, які мають гіперчутливість до алопуринолу. 37

Фармацевти повинні оцінювати відносні протипоказання як до НПЗЗ, так і до кортикостероїдів як симптоматичної терапії. Тому увагу було спрямовано на останні досягнення у розумінні подагричного запалення та прозапальної ролі кількох цитокінів у патофізіології гострої подагри. 25,38 Ранні невеликі клінічні випробування визначили інтерлейкін-1В як найбільш відомий при гострій подагрі. Практика інгібування інтерлейкіну-1 може бути ефективною та безпечною у припиненні симптомів гострого подагричного артриту. 25

Висновок

Подагра - це хвороба кристалів моногідрату уратів натрію. Це було одне з найперших захворювань, яке було визнано клінічним об'єктом. Клінічні фармацевти повинні мати повноваження, щоб допомогти лікарям, що призначають лікарські засоби, щоб максимізувати терапевтичні результати при лікуванні подагри. Для досягнення цієї мети було розглянуто фундамент нових поглядів на патогенез гіперурикемії та подагри. Запропоновано фактори ризику, типове представлення симптомів та ключові діагностичні параметри, щоб фармацевти могли оцінити подагру як важливу хворобу. Були обговорені як нефармакологічні методи, так і фармакологічна терапія, щоб можна було досягти більшої прихильності пацієнтів за допомогою медичного консультування.