Жирові клітини можуть перешкоджати ефективності хіміотерапії

4 грудня 2017 року, співробітниками NCI

Жирові клітини можуть поглинати хіміотерапевтичний препарат даунорубіцин (червоний), потенційно знижуючи його ефективність.

У новому дослідженні дослідники показали, що жирові клітини можуть поглинати два загальновживані хіміотерапевтичні препарати та хімічно розщеплювати їх до менш токсичних форм, потенційно знижуючи ефективність препаратів.

Дослідники дослідження, частково підтримані NCI, також виявили, що жирові клітини можуть поглинати, але не руйнувати, один інший хіміотерапевтичний препарат.

Поглинаючи та розщеплюючи ліки, жирові клітини можуть видаляти ліки з безпосереднього оточення навколо клітин пухлини в кістковому мозку або інших ділянок тіла, де жирових клітин багато. Цей висновок може допомогти пояснити, чому ожиріння пов'язане з гіршими результатами при кількох типах раку, автори дослідження написали 8 листопада в "Молекулярному дослідженні раку".

"Це важлива робота, яка проливає нове світло на механізм, за допомогою якого ожиріння та жирові клітини можуть спричинити гірший прогноз для [деяких] видів раку", - сказав доктор медицини Натан Бергер із Комплексного онкологічного центру в Університеті Case Western Reserve. не брав участі у дослідженні.

Нове дослідження також надає "наскільки мені відомо, перші докази жирових клітин, які метаболізують і інактивують будь-який терапевтичний препарат", - сказав провідний дослідник, доктор медичних наук, доктор філософії Стівен Міттельман, дитячий ендокринолог з дитячої лікарні UCLA Mattel.

Дослідження основ ВСІХ показників рецидивів у дітей, що страждають ожирінням

"Ця робота почалася з спостереження, що діти, які страждають ожирінням, коли їм діагностують гострий лімфобластний лейкоз (ALL), мають приблизно на 50% вищий рівень рецидивів, ніж діти, які не страждають ожирінням", - сказав доктор Міттельман. Ожиріння також пов'язане з гіршими наслідками раку молочної залози, товстої кишки, яєчників та простати.

"Багато ракових захворювань відбувається в тій області [тіла], де є багато жирових клітин", - зазначив доктор Міттельман. «У кістковому мозку, де любить жити лейкоз, багато жирових клітин. Товста кишка має навколо багато вісцерального жиру, а рак молочної залози оточений жировою тканиною в грудях ».

Попередня робота доктора Міттельмана та його колег показала, що жирові клітини погіршують реакцію клітин лейкемії на кілька хіміотерапевтичних препаратів, включаючи даунорубіцин, таким чином, що не залежить від контакту між клітинами.

В останньому дослідженні команда провела серію лабораторних експериментів, щоб краще зрозуміти деталі того, як жирові клітини можуть знизити ефективність хіміотерапії.

Для цього вони спочатку виростили ВСІ клітинні лінії людини разом з жировими клітинами або фібробластами (різновидом клітин сполучної тканини) і обробили клітини даунорубіцином. Вони виявили, що в присутності жирових клітин, але не фібробластів, накопичення даунорубіцину в лейкозних клітинах помітно знижується.

Подальші експерименти показали, що жирові клітини поглинали даунорубіцин і розщеплювали його до менш токсичної форми. І ВСІ клітини, вирощені в культуральному середовищі клітин (рідина, яка використовується для вирощування клітин), які були попередньо інкубовані з жировими клітинами, вижили і розмножилися краще, ніж ВСІ клітини, вирощені в середовищі, попередньо інкубованій з фібробластами або без інших типів клітин.

Команда також показала, що зразки неушкодженої жирової тканини хворих на рак можуть поглинати та інактивувати даунорубіцин, і в попередніх дослідженнях на мишах дослідники знайшли докази того, що жирова тканина має такий же вплив на препарат у живих тварин.

Жирові клітини також поглинали доксорубіцин, хіміотерапевтичний препарат, який хімічно пов’язаний з даунорубіцином, і третій препарат для хіміотерапії, мітоксантрон. Жирові клітини також розщеплювали частину доксорубіцину до менш активної форми, але в меншій мірі, ніж це було при даунорубіцині. Вони взагалі не розщеплювали мітоксантрон.

Нарешті, команда знайшла докази того, що жирові клітини людини виробляють високий рівень кількох ферментів, здатних розщеплювати антрацикліни, такі як даунорубіцин та доксорубіцин, які використовуються в схемах лікування широкого кола ракових захворювань. І вони виявили деякі з цих ферментів у жирових клітинах з кісткового мозку дітей, які лікуються від ВСІХ.

Видалення хіміотерапевтичних препаратів із мікросередовища

Попередні дослідження, як правило, не показали відмінностей між людьми із нормальною вагою та ожирінням у способі обробки організмом таких препаратів, як даунорубіцин, зазначали д-р Бергер та д-р Міттельман. Але ці дослідження розглядали лише рівень наркотиків у крові, пояснив доктор Міттельман.

"Команда доктора Міттельмана показала, що кількість жирових клітин у мікросередовищі пухлини може змінити ситуацію", - сказав доктор Бергер.

Як писали автори дослідження, здатність жирових клітин поглинати і навіть розщеплювати певні протиракові препарати може зменшити концентрацію активних препаратів в мікросередах пухлини, багатих жировими клітинами, потенційно сприяючи появі стійких до ліків пухлинних клітин.

За фінансування NCI доктор Міттельман та його колеги проведуть дослідження, щоб підтримати та розширити ці початкові висновки. Вони планують розробити метод вимірювання концентрації наркотиків у мікросередовищі пухлини у живої людини або миші, щоб вони могли оцінити вплив прилеглих жирових клітин, сказав він. «Тоді ми зможемо перевірити стратегії подолання впливу жирових клітин» на ліки.

"Ми повинні знати найкращий спосіб проведення хіміотерапії для дітей, що страждають ожирінням, або пацієнтів із ожирінням загалом", - продовжив він. Це може означати введення препаратів частіше або у більших дозах, розробку препаратів, стійких до ферментів у жирових клітинах, або розробку методів лікування, які блокують ці ферменти, сказав він.

Справді, доктор Бергер сказав: "Визначення того, як клінічно використовувати [ці висновки], є однією з наступних перешкод і важливою сферою для майбутніх досліджень".

Чи незрозуміло, чи можуть інші види хіміотерапії спіткати таку ж долю, як і препарати, розглянуті в цьому дослідженні, доктор Міттельман, “але, безумовно, можливо, що деякі інші відомі або незабаром відкриті хіміотерапії можуть бути застосовані або навіть порушені вниз жировими клітинами ".

FDA схвалює алектиніб для первинного лікування ALK-позитивного раку легенів