Цукровий діабет: чи захищає він від аневризми? Огляд розповіді

Джон А. Елефтеріад, доктор медицини

Інститут аорти, лікарня Єль-Нью-Хейвен

789 Говард-авеню

Нью-Хейвен, CT 06510 (США)

Статті, пов’язані з "

Facebook
Twitter
LinkedIn
Електронна пошта

Анотація

Вступ

У цій статті розглядаються докази на користь парадоксального захисного ефекту цукрового діабету (ЦД) при аневризмі аорти як грудної, так і черевної порожнини.

Аневризма аорти є 19-ю провідною причиною смерті в США [1]. Аневризми аорти були основною причиною 9 863 смертей у 2014 році, а причиною - понад 17 215 смертей у США у 2009 році [2].

Хвороба аорти природним чином поділяється на артеріальну зв’язку (рис. 1). При аневризмі аорта, проксимальна до зв’язок, як правило, гладка, некальцинована, неанеріосклеротична і сильно опосередкована генетично. На противагу цьому, нижче зв’язки аорта неправильна, кальцинована, артеріосклеротична і тісно пов’язана з традиційними артеріосклеротичними факторами ризику [3]. Атеросклероз та гіпертонія є важливими факторами розвитку низхідної аневризми грудної аорти та черевної аорти (ААА) [4, 5]. Причиною висхідної аневризми грудної аорти (TAA) є генетична або сімейна, при цьому синдром Марфана є однією з основних генетичних причин [3]. Інші генетичні причини включають синдром Елерса-Данлоса, синдром Лойза-Дітца, двостулковий аортальний клапан та сімейну дисекцію аорти [6]. Ця невідповідність між висхідною та абдомінальною аневризмами також може бути пов’язана з відсутністю vassa vasorum в черевній аорті, що робить її більш сприйнятливою до травм через відсутність/втрату харчування самої стінки аорти [7, 8].

Рис. 1.

Поділ аорти артеріальною зв'язкою, що відокремлює хворобу аневризми на дві різні сутності різної морфології. ПА, легенева артерія. Передруковано з дозволу Elefteriades і Farkas [3].

Методи (Стратегія пошуку літератури)

Ми використовували двоступеневий підхід до пошуку доступної літератури з діабету та аневризми. По-перше, проводився пошук у базах даних, включаючи PubMed, Cochrane, Embase та TRIP. По-друге, відповідні дослідження були визначені за допомогою вторинних джерел, включаючи посилання на спочатку вибрані статті (рис. 2). Використовувались пошукові терміни: аневризма аорти, грудна клітка; аневризма аорти, черевна; захворюваність; поширеність; аневризма аорти; цукровий діабет; зростання; гіперглікемія; гіпоглікемічні засоби; аневризма аорти/медикаментозна терапія. Ми не дотримувались офіційних вказівок PRISMA (http://prisma-statement.org/) щодо цього менш офіційного огляду складної та багатогранної теми.

Рис.2.

Блок-схема, що включає алгоритм стратегії пошуку.

Передумови (Патофізіологія формування аневризми)

Відомо, що складний механізм утворення аневризми аорти включає інфільтрацію аортальних середовищ запальними клітинами, такими як макрофаги та моноцити, у відповідь на пошкодження аорти [9]. Це збільшення макрофагів призводить до порушення ремоделювання ECM (позаклітинного матриксу). Реконструкція ECM вимагає балансу між протеазами та їх інгібіторами [9]. Показано, що такі протеази, як матричні металопротеїнази (ММР), мають шкідливий вплив на аорту [10]. При аневризмі спостерігається збільшення рівня протеаз, таких як ММР, та депресія їхніх інгібуючих ферментів (тканинних інгібіторів металопротеїназ) [10]. Це спричиняє руйнування колагену та еластину в ECM та втрату клітин гладкої мускулатури [11]. Розпад ECM на MMP відповідає за витончення та руйнування нормальної архітектури стінки аорти, роблячи її сприйнятливою до розширення та утворення аневризми [12, 13]. (Рис. 3) [10].

Рис.3.

Витончення висхідної аорти, яке показує напис на лінійці через неї. Передруковано з дозволу Elefteriades [10].

Плазмін, важливий фермент у фібринолітичному шляху, розкладає фібрин і перетворює приховані ММР в активні ММП [20, 21]. Дослідження пов’язували фібринолітичний шлях (рис. 4) з аневризмою аорти [22]. У фібринолітичному шляху плазмін деградує фібрин за допомогою тканинного активатора плазміногену та урокіназного активатора плазміногену, утворюючи, таким чином, продукти розпаду фібрину [20]. Плазмін також активує ММР, які, в свою чергу, посилюють протеоліз у стінці аорти, сприяючи подальшому формуванню аневризми [20]. Збільшення активатора плазміногену, який відповідає за прискорення перетворення плазміногену в плазмін у фібринолітичному шляху, спостерігається у пацієнтів з ААА, поряд із збільшенням плазміну [22, 23]. Інгібітор-активатор плазміногену-1 інгібує активатори плазміногену тканини та урокінази, тим самим зменшуючи перетворення плазміногену в плазмін і зменшуючи активацію ММР, що, в свою чергу, призводить до зменшення запалення, структурної деградації та формування аневризми. Порушення цих складних регуляторних ферментативних процесів є важливою складовою причинних зв'язків TAA та AAA.

Рис.4.

Фібринолітичний шлях. PAI-1, інгібітор активатора плазміногену-1; tPA, тканинний активатор плазміногену; uPA, активатор плазміногену урокінази; ММР-3, матрична металопротеїназа-3.

Потенційні механізми захисту при діабеті

Багато досліджень аналізували потенційні механізми захисного зв'язку між діабетом та аневризмою аорти (табл. 1). Висновки такі:

Таблиця 1.

Збір даних щодо ролі діабету в аневризмі аорти (АА)

Стіновий стрес

Кажуть, що напруга на стінці в аорті більша, ніж на інших артеріях, у чоловіків стрес на стінці вищий, ніж у жінок [24]. Вважається, що дисбаланс між напругою стінки та внутрішньою міцністю стінки аорти є причиною розширення аорти, а також пов'язаний із ініціацією розтину та розриву аневризми [7]. Це було продемонстровано двовісним механічним розтягуванням зразків стінок аорти людини, що дозволяє побудувати математичні моделі для розриву та розтину (рис. 5а, б) [25-27]. Збільшений діаметр аорти при аневризмі спричиняє зниження відповідності та розтяжності стінки аорти, роблячи її жорсткою [10]. Це спричиняє більшу силу серцевого скорочення на жорстку аорту, збільшуючи тим самим напруження стінки [10].

Рис.5.

a Двовісне тестування проводили на висхідній тканині аорти, і розраховували реакції на напругу та штам. Передруковано з дозволу Мартіна та ін. [25], Фам та ін. [26] та Elefteriades et al. [27]. b Інженерний аналіз, що поєднує міцність на розтяг при одноосному випробуванні та математичне моделювання за допомогою двовісного випробування, дозволяє «передбачити» точні розміри, при яких мали б місце розриви та розсічення. Передруковано з дозволу Elefteriades et al. [27].

У двох недавніх дослідженнях, що вивчали взаємодію діабету та аневризми, для вимірювання напруження стінки застосовували закон Лапласа. У рівняння були введені діаметр просвіту (LD) та товщина межпосередньої інтими (IMT) [4, 7]:

при DBP, діастолічному артеріальному тиску.

(Зверніть увагу, що більш товста аорта, представлена IMT, зменшить напруження стінки.)

Було показано, що діаметр просвіту в черевній аорті збільшується з віком від 25 до 70 років як у чоловіків, так і у жінок - з 13,3 до 17,3 мм [7]. Також було встановлено, що чоловіки більш схильні до збільшення стресового напруження з плином віку, що робить аорту більш вразливою [7].

Вивчено та порівняно IMT аорти та стрес стінок у діабетичній та недіабетичній групах [4]. Результати показали 22% збільшення IMT у діабетиків порівняно з контрольною групою та результуюче зменшення стресового напруження стінок у діабетиків на 20% порівняно з контрольною групою (рис. 6а, b) [4]. Більш товста стінка аорти при цукровому діабеті надає сильний потенційний захисний фактор проти аневризми, оскільки товщі стінки зменшують стрес стінки (за законом ЛаПласа) [4].

Рис.6.

a Товщина інтима-середовища черевної аорти у здорових людей у порівнянні з діабетиками. Кілька кіл представляють окремих пацієнтів, а суцільна лінія є середнім значенням. Зверніть увагу на збільшення IMT аорти у діабетиків. Передруковано з дозволу Astrand et al. [4]. b Стрес на стінці черевної аорти у здорових людей у порівнянні з діабетиками. Кілька кіл представляють окремих пацієнтів, а суцільна лінія є середнім значенням. У діабетиків відзначається зниження напруження стінок. Передруковано з дозволу Astrand et al. [4].

Цікаво, що показано, що напруга на розтяжну стінку діє як стимул для збільшення виробництва сполучної тканини та подальшого (захисного) потовщення стінок [28].

Матричні металопротеїнази

Секреція ММР відбувається через ендотеліальні клітини та макрофаги [15]. Позаклітинною патологічною особливістю діабету є потовщена базальна мембрана через відкладення надлишку колагену та фібронектину. Ця зміна базальної мембрани здійснюється ММП та тканинними інгібіторами металопротеїназ [29]. Процес втрати колагену та витончення стінки аорти при аневризмі сповільнюється у пацієнтів із СД [18]. Знижений рівень ММР-2 та -9 спостерігався у діабетиків з ААА [18, 30]. Було проведено дослідження з метою вивчення активності та наявності MMP у хворих на ААА з діабетом та без нього [29]. Виявлено зниження концентрацій ММП-1, ММП-2 та ММП-9 у діабетиків. Це зменшення вважається відповідальним за ремоделювання судин, що спричиняє потовщення стінки аорти та уповільнення втрати матриксу у пацієнта з діабетичною аневризмою [18].

Експериментальні дослідження з використанням ендотеліальних клітин пуповинної вени людини, що зазнають різного рівня глюкози, показали зв'язок між глюкозою в крові та активністю ММР. Ці експерименти показали збільшення активності ММП із підвищенням рівня глюкози в крові, особливо ММР-1, ММП-2 та ММП-9 [15]. Однак це пом'якшить будь-яку захисну роль, яку ЦД може мати проти аневризми аорти.

Кінцеві продукти вдосконаленого Glycation

Глікація ECM через високий рівень глюкози збільшує AGE у діабетиків [18, 31]. AGE відповідає за утворення ковалентних поперечних зв’язків у ECM, особливо між еластином та колагеном у стінці судини [32]. Ці ефекти посилюють стінку аорти та протистоять протеолізу, захищаючи таким чином від аневризми [18, 30, 33]. На противагу цьому, однак, як зазначалося вище, інші дослідження [11] припускають, що збільшення AGE та RAGE підвищує регулятор медіаторів запалення, стимулюючи формування аневризми аорти [11]. У таких складних патофізіологічних середовищах, як аневризма стінки аорти, не можна очікувати, що всі дані будуть постійно узгоджуватися.

Епідеміологічний вплив діабету на хворобу аневризми

Вважається, що діабет виконує захисну роль як у TAA, так і в AAA. Є два важливі дослідження, які аналізували взаємозв’язок діабету як з TAA, так і з AAA.

Більш недавнє дослідження (2015) розглядало, як тяжкість діабету впливала на TAA та AAA з розривом або без нього [36]. Пацієнти з аневризмою були розділені на 2 групи: із СД 2 типу та без СД. Для оцінки асоціації були розраховані коефіцієнти ризику. Результати показали загальне зниження захворюваності на TAA та AAA на 15% у групі ДМ типу 2 [36]. Зниження частоти розривів ТАА та неруйнованого ААА спостерігалося у пацієнтів із СД 2 типу із скоригованим коефіцієнтом небезпеки 0,50 та 0,53 відповідно [36]. Всі ці дані свідчать про захисний ефект СД.

У цьому дослідженні також порівнювали ризики між чоловіками та жінками, демонструючи знижений захисний ефект діабету у жінок з TAA або AAA порівняно з чоловіками. Це може бути пов’язано з естрогеном, який, можливо, відіграє важливу роль у погіршенні прогнозу у жінок [36]. Однак це суперечливий сценарій, оскільки інші дослідження припускають зменшення деструкції стінки аорти та зниження рівня ММР у присутності естрогену, що знижує частоту ААА у жінок порівняно з чоловіками [37]. Однак у тих жінок, у яких розвивається ААА, прогноз гірший порівняно з чоловіками [37, 38]. Потенційна захисна роль СД у жінок, відповідно, виглядає більш приглушеною.

Специфічний вплив діабету на TAA

TAA - це потенційно летальна хвороба, яка часто протікає безсимптомно, доки не станеться руйнівний смертельний розрив або розсічення [12, 39]. Близько 10,4/100 000 людей розробляють TAA на рік у США [39]. Існує кілька досліджень, які вивчали зв’язок СД з ТАА або захворюваннями грудної аорти.

Дослідження, проведене в Іспанії, використовувало дані національної виписки з лікарні для аналізу різних результатів, включаючи рівень виписки, тривалість перебування в лікарні та смертність в лікарні при аневризмі та дисекції грудної аорти (TAAD). Це дослідження виявило зменшення тривалості госпіталізації та зниження смертності хворих на цукровий діабет [40].

У дослідженні 2012 р. Використовувались дані загальнодержавної вибірки госпіталізованих пацієнтів для стаціонарного лікування для визначення зв’язку між СД та TAAD [41]. Автори виявили збільшення кількості госпіталізацій TAAD серед недіабетиків порівняно з діабетиками [41]. Частота розвитку ТААД у діабетиків була нижчою, ніж у недіабетиків, і ця зворотна асоціація була сильнішою у хворих на хронічні ускладнення діабету [41]. Це означає, що тяжкість гіперглікемії може відігравати потенційну захисну роль у хворих на аневризму.

Мета-аналіз та пошук літератури, проведені для вивчення зв'язку між СД та TAA/TAD, показали зменшення частоти TAA/TAD серед діабетиків, а також знизили частоту розриву аневризми [42]. Крім того, пацієнти з СД продемонстрували більш повільний темп зростання аневризми порівняно з хворими на СД [42].

Специфічний вплив діабету на AAA

ААА - це локалізоване розширення черевної аорти в повній товщині внаслідок ослаблення стінки аорти [43, 44]. AAA та атеросклероз мають багато загальних факторів ризику, включаючи вік, куріння, гіпертонію та гіперхолестеринемію [45].

Було проведено ряд пошуків літератури для вивчення впливу СД на захворюваність [46], поширеність [18, 46], швидкість росту, діаметр аорти та операційну смертність ААА [30, 33, 43, 47]. Результати показали меншу частоту та поширеність ААА у діабетиків [30, 33, 43, 46, 47]. Це було більш очевидним у чоловіків, ніж у жінок [46]. Дослідження підтвердили, що аневризми у діабетиків менші, ніж у недіабетиків, припускаючи, що СД може бути захисною на ранніх стадіях ААА [18]. Один мета-аналіз показав, що поширеність СД у пацієнтів з ААА становила лише 6–14%, а в контрольних групах без ААА - від 17 до 36% [18, 30, 43]. Швидкість росту та частота розривів ААА у діабетиків також були нижчими порівняно з недіабетичними пацієнтами [30, 33, 46, 47]. 12 203 чоловіки були включені в скринінг на ААА, який показав, що середній діаметр аорти був дещо, але суттєво меншим у діабетичних чоловіків порівняно з недіабетичними чоловіками (21,3 ± 3,9 проти 21,6 ± 3,8 мм, стор 5 мм через 36 місяців із зниженням ризику на 68% порівняно з недіабетиками (рис. 8). Крім того, діабетики в групі спостереження продемонстрували меншу потребу в ендоваскулярному відновленні аорти через 30 місяців порівняно з недіабетиками.

Рис.8.

Швидкість зростання аневризми> 5 мм через 36 місяців у спостережуваній групі у хворих на цукровий діабет та недіабетиків (за допомогою аналізів Каплана-Мейєра). ДІ, довірчий інтервал; ЧСС, коефіцієнт небезпеки; SE, стандартна помилка. Передруковано з дозволу De Rango et al. [49].

Дуа та ін. [22] вивчав роль гіперглікемії на діаметрі аорти в індукованих моделях мишей AAA. Діаметр аорти у мишей DM-AAA становив 0,92 ± 0,02 проти 1,08 ± 0,05 мм (стор # стор