Чи можуть вчені змінити слиз, щоб полегшити очищення, обмежуючи шкоду легеням?

Для здорових людей слиз - наш друг. Він затримує потенційних патогенів, тому наші дихальні шляхи можуть відправляти неприємних помилок, перш ніж вони завдають шкоди нашим легеням. Але для людей з такими захворюваннями, як муковісцидоз (ХФ) та хронічний обструктивний легеневий розлад (ХОЗЛ), слиз може стати занадто густим і липким; кашель сам по собі не може це очистити. Розвиваються інфекції, що призводять до важкого хронічного захворювання та ранньої смерті. Вперше вчені з Медичної школи UNC та Університету Дюка продемонстрували, чому кашель часто не може розірвати слиз і від оболонки дихальних шляхів. І вони показали, як зробити слиз рідшим і менш клейким, щоб кашель міг стати терапевтичним засобом.

Відкриття, опубліковане в «Трудах Національної академії наук», допомагає пояснити, як МВ страждає на легені з часом, і підкреслює важливість терапії, яка змінює слиз настільки, щоб негайно полегшити людей з МВ. Поєднуючи безліч наукових дисциплін від клітинної біології до матеріалознавства, дослідники створили найбільш реалістичну на сьогодні експериментальну систему для тестування механічних властивостей слизу при захворюваннях дихальних шляхів, включаючи ХОЗЛ та астму, які вражають мільйони людей у США.

"Інструменти, розроблені в цьому дослідженні, допоможуть нам протестувати стратегії для поліпшення очищення слизу при декількох важливих захворюваннях, коли очищення не вдається", - сказав провідний автор Брайан Баттон, доктор філософії, доцент кафедри біохімії та біофізики та член Центру досліджень та лікування муковісцидозу UNC на UNC-Chapel Hill.

Старший автор Майкл Рубінштейн, професор кафедри машинобудування та матеріалознавства Університету Дьюка, сказав: "Ми виміряли адгезійні сили, які зв'язують слиз з оболонкою дихальних шляхів, і когезійні сили, що утримують слиз разом, і виявили кілька агентів, які демонструють перспективність у зменшенні сили взаємодії слизових клеїв та когезійних взаємодій ".

У здорових людей слиз становить 98 відсотків води. Він спрямовує дихальні шляхи на захоплення частинок, включаючи бактерії та інші мікроби, до того, як вони потрапляють у легені. Менше 1 відсотка звичайної слизу складається з довгих, липких ланцюгоподібних білків, званих муцинами, які надають слизу гелеподібні властивості. МВ, хронічний бронхіт та інші «слизово-обструктивні» хвороби характеризуються слизом, значно більш в’язким і еластичним, ніж звичайний, майже схожий на желатин, оскільки він завантажений муцинами. Наприклад, у слизі МВ, кількість муцинів підскакує до 10 відсотків, а кількість води зменшується до 79 відсотків. Хоча слиз CF досі є переважно водою, навіть незначні зміни вмісту муцину можуть мати значний вплив на в'язкість слизу.

Як правило, кашльовий рефлекс виробляє високошвидкісні потоки повітря, які розривають слиз і відривають його від оболонки дихальних шляхів і одночасно. Але вчені так і не зрозуміли до кінця, чому при кашлі не вдається очистити слиз при слизово-обструктивних захворюваннях, таких як МВ. Керуючись теоретичною роботою Рубінштейна, багаторічного дослідника в UNC-Chapel Hill до приходу на посаду Герцога у 2018 році, дослідники UNC розробили складну систему для випробування механічних сил, необхідних для зрушення та руйнування слизу нормального типу та типу CF.

Спочатку вчені взяли клітини, що вистилають дихальні шляхи, з легенів пацієнтів з трансплантацією та культивували їх у лабораторних посудах. Ці клітини виробляли власний шар слизу. Кнопка сказав: "Вони схожі на мініатюрні версії справжньої оболонки дихальних шляхів".

Оскільки слиз - це дуже "м'який" гель, дослідники розробили методику вбудовування дрібних сіток, які міцно зв'язуються зі слизом. Потім ця сітка з'єднується через шовкову нитку з двигуном з датчиком сили, щоб кількісно визначити силу, необхідну для витягування та розриву слизу. Це дозволило їм перевірити адгезивні та когезійні сили слизу. І вони могли б порівняти ці сили в нормальному слизі та слизі МВ.

"Ми виявили, що міцність слизу та когезії слизу різко зростає, коли співвідношення муцинів та води перевищує нормальне", - сказав Баттон. "У слизі МВ ці сили перевищували сили, що утворюються при кашлі. Це означає, що кашель міг би значно зменшити здатність очищати слиз".

Дослідники UNC та Duke також використали цю експериментальну установку для перевірки ефективності двох популярних типів лікування CF щодо властивостей слизу CF. Одне лікування - інгаляційний сольовий розчин та гіпертонічний сольовий розчин (солоніший, ніж вода в організмі) - збільшує вміст води у слизі, щоб зробити її рідшою. Інші види лікування - так звані «муколітичні» терапії - роблять слиз менш в’язкою та еластичною, подрібнюючи або відокремлюючи молекули муцину, щоб зменшити їх здатність затвердівати слиз. Команда виявила, що обидва типи терапії добре працюють при зменшенні адгезивної та когезійної міцності слизу МВ.

"Для пацієнтів один із цих видів терапії повинен допомогти", - сказав Баттон. "Але їх наслідки є адитивними, тому, мабуть, було б краще поєднати обидва. І наші дослідження показують, що такий підхід може дозволити кашлю стати корисним для цих пацієнтів, як і для всіх нас, коли ми боремося з менш серйозними недугами, таких як віруси ".

Зараз дослідники планують використовувати свою експериментальну систему для вивчення властивостей слизу та наслідків терапії при інших захворюваннях дихальних шляхів.