Чи є кадмій причиною раку підшлункової залози людини?

Анотація

Мало відомо про етіологію раку підшлункової залози, яка є важливою причиною смертності від раку в розвинених країнах. Ми припускаємо, що вплив кадмію є причиною раку підшлункової залози. Кадмій - неістотний метал, який, як відомо, накопичується в підшлунковій залозі людини. Основні фактори ризику раку підшлункової залози (збільшення віку, куріння сигарет, проживання в Луїзіані та професії, пов’язані з металообробкою та пестицидами), пов’язані із збільшенням впливу кадмію. Наш метааналіз когорт з високим впливом кадмію також узгоджується з підвищеним ризиком раку підшлункової залози (стандартизований коефіцієнт смертності = 166; 95% довірчий інтервал, 98–280; P = 0,059). Кадмій може спричинити трансдиференціацію клітин підшлункової залози, посилює синтез ДНК підшлункової залози та посилює активацію онкогену. Таким чином, кадмій є правдоподібним канцерогеном підшлункової залози. Гіпотеза кадмію дає послідовне пояснення більшій частині описової епідеміології раку підшлункової залози та пропонує нові шляхи аналітичних досліджень.

Вступ

Рак підшлункової залози є важливою причиною смертності від раку в розвинених країнах і становить понад 28 000 смертей у США на рік. Рак підшлункової залози викликає мало специфічних симптомів на ранніх стадіях і зазвичай виявляється на запущеній та невиліковній стадії. Це сприяє тому, що рак підшлункової залози має найгірше виживання серед усіх основних видів раку; середня виживаність після постановки діагнозу менше 6 місяців, а менше 5% пацієнтів виживають 5 років (1, 2) .

Етіологія раку підшлункової залози неясна (огляди епідеміології див. У посиланнях 3, 4, 5). Рівень захворюваності на рак підшлункової залози зростає в геометричній прогресії з віком, починаючи з віку приблизно у віці 40 років, приблизно на 50% вищий серед чоловіків, ніж жінок, і вищий серед чорношкірих, ніж білий. Незважаючи на значні епідеміологічні дослідження, єдиним фактором ризику, який можна змінити, є куріння сигарет. Однак ідентичність канцерогену (ив) у сигаретному димі невідома. Виявлено небагато сильних професійних ризиків, хоча помірні ризики пов'язані з деякими галузями промисловості, включаючи металообробну промисловість та вплив пестицидів (6). Картування показників смертності США від раку підшлункової залози виявило суттєво підвищені показники на півдні Луїзіани (7), але причина цього скупчення залишається в основному незрозумілою.

Ми припускаємо, що вплив кадмію є причиною раку підшлункової залози. Цілі цього дослідження полягають у: (а) описі гіпотези кадмію щодо раку підшлункової залози; (b) перевірити гіпотезу, використовуючи наявні епідеміологічні дані; (c) переглянути дані, що свідчать про те, що кадмій є правдоподібним канцерогеном підшлункової залози; і (d) запропонувати нові напрямки для аналітичного дослідження. Перш ніж описувати гіпотезу про кадмій, ми розглянемо деякі токсикологічні властивості кадмію.

Токсикологічні властивості кадмію

Кадмій, атомний номер 48, - це м’який, сріблясто-білий метал, який в природі знаходиться на низьких рівнях у гірських породах та ґрунті. Кадмій використовується в різних галузях промисловості, наприклад, в нікель-кадмієвих батареях та гальванічних покриттях, як компонент у металургійних та паяльно-паяльних сплавах, у пігментах та як стабілізатор для пластику. Більша частина кадмію, виробленого в США, добувається під час виплавки інших металів, таких як цинк, свинець або мідь. Плавильні майданчики є основним джерелом забруднення кадмієм у повітрі. Іншими джерелами природного кадмію є спалення викопного палива та відходів та використання фосфорних добрив та шламу стічних вод (8, 9, 10, 11) .

Кадмій, який присутній у ґрунті внаслідок промислових викидів або підживлення, може вибірково поглинатися їстівними рослинами, виробляючи концентрацію кадмію у багато разів більше, ніж у навколишньому ґрунті (12). Подібним чином багато водних рослин біомагніфікують рівні кадмію в навколишній воді. Рівень кадмію в рибі, особливо молюсках і ракоподібних (наприклад, устриці, креветки, краби та раки), може бути значно підвищений (13). Більша частина кадмію у ракоподібних міститься в одному органі - гепатопанкреасі (14, 15, 16), який зазвичай споживається людиною. Наприклад, рослини, вирощені протягом 7 днів у 0,00224 кадмію на мільйон кадмію, годували червоними болотними раками в Луїзіані (Procambarus clarkii) протягом 14 днів. Накопичення кадмію в гепатопанкреатах збільшилось із 176,8 ppb на 0 день до 4657,6 ppb на 14 день (17). Рівень кадмію в їстівному крабі (раковий пагурус) може становити 30-50 частин на мільйон (18). За оцінками, споживання одного крабового прийому їжі на тиждень перевищує тимчасово допустимий прийом кадмію менше 500 мкг (19, 20) .

Їжа є основним джерелом кадмію для некурящих. Оцінки вживання в їжу кадмію у всьому світі коливаються від 10–40 мкг/день у незабруднених районах до декількох сотень мікрограмів у забруднених кадмієм регіонах. У США в середньому людина споживає приблизно 30 мкг кадмію на добу з їжею і поглинає 1–3 мкг з шлунково-кишкового тракту. Куріння є важливим джерелом впливу кадмію (21). Одна сигарета містить приблизно 1–2 мкг кадмію, а курці поглинають додатково 1–3 мкг кадмію/добу з дихальних шляхів3.

Більша частина кадмію в організмі пов’язана з металотіоїнами, низькомолекулярними білками, які функціонують у гомеостазі основних металів, наприклад, цинку (22, 23). Комплекс кадмій-металлотіоїн розподіляється по різних тканинах і органах і в кінцевому підсумку реабсорбується в канальцях нирок (24). Оскільки в організмі відсутній механізм виведення кадмію, кадмій накопичується в тканинах. Період напіввиведення кадмію в корі нирок становить 10–30 років. У людини найбільша кількість кадмію відкладається в нирках і печінці, а потім підшлунковій залозі та легенях.

У 1993 р. IARC класифікував сполуки кадмію та кадмію як відомі канцерогени людини (тобто сполуки категорії 1; посилання 25). Найпереконливіші дані про людину стосуються кадмію як канцерогену в легенях, що має неоднозначні докази в інших місцях [наприклад, передміхурова залоза (26) та нирки (27)]. Наскільки нам відомо, це перша доповідь, яка стверджує, що кадмій є причиною раку підшлункової залози людини.

Гіпотеза кадмію для раку підшлункової залози

Ми припускаємо, що багато відомих факторів ризику раку підшлункової залози зрозумілі з точки зору підвищеного впливу кадмію. Наприклад, зростаючий рівень захворюваності на рак підшлункової залози з віком зрозумілий, оскільки рівні кадмію не виявляються в підшлунковій залозі новонароджених і накопичуються з віком, досягаючи свого піку приблизно у віці 50 років (28) .

Підвищений ризик, пов'язаний з курінням, також зрозумілий і відповідає вмісту кадмію в сигаретах. Середній вміст кадмію в жирі курців у чотири рази перевищує вміст некурящих (29). Аутопсійні дослідження постійно демонструють, що підшлункова залоза курців містить приблизно вдвічі більше кадмію, ніж підшлункова залоза вікових некурящих (30, 31) .

Значно підвищені показники захворюваності на рак підшлункової залози в Луїзіані також зрозумілі. Промислова діяльність у Луїзіані забруднила значну частину заболочених ділянок кадмієм (32). Наприклад, відбір проб повітря у приміщеннях та на відкритому повітрі у 53 домогосподарствах в Луїзіані показав, що 64 із 315 проб (20,3%) перевищують рекомендації Агентства з охорони навколишнього середовища щодо кадмію (33). У Південній Луїзіані проживає населення Аркадії (Каджун) і є одним з найбільших регіонів виробництва рису в США. Дослідження з урахуванням випадків раку підшлункової залози в Луїзіані виявило суттєво підвищений ризик споживання рису серед каджунців, що свідчить про відповідь дози (34). Відомо, що рис, що вирощується в забруднених кадмієм регіонах, містить високий рівень кадмію (35). 4 Дослідження, проведене в рамках контрольної справи, також виявило суттєво підвищений ризик споживання морепродуктів, принаймні серед жінок. Як зазначалося вище, надзвичайно високий вміст кадмію був виявлений в морепродуктах Луїзіани (36). Значно збільшені ризики споживання риби також були виявлені в дослідженні з контролем випадків раку підшлункової залози в Нідерландах (37), багато районів якого (наприклад, річка Маас і Кемпен) сильно забруднені кадмієм (38, 39) .

Нарешті, гіпотеза кадмію може пролити світло на професійні ризики раку підшлункової залози. Загалом, великих ризиків раку підшлункової залози в професійних дослідженнях не виявлено (40, 41). Однак численні дослідження демонструють суттєво підвищений ризик для робітників, що зазнали дії пестицидів (42, 43, 44, 45) та для робітників, що виробляють фарби та пігменти (46, 47, 48). Також неодноразово спостерігалися підвищені ризики для осіб, зайнятих у металообробних роботах (49, 50, 51, 52, 53, 54). Вплив кадмію є загальним для цих професій. Наприклад, кадмій є значним забруднювачем як пестицидів, так і пігментів. Подібним чином багато металургійних виробів піддаються впливу кадмію та парів кадмію, наприклад, за допомогою зварювання або пайки (55, 56). Відомо, що паяники мають значно підвищений рівень кадмію в сироватці крові (57) і мають значно підвищений ризик раку підшлункової залози (58). Ці фактори ризику узагальнені в таблиці 1 ⇓ .

Фактори ризику раку підшлункової залози та їх інтерпретація за гіпотезою кадмію

Випробування гіпотези кадмію

У 1977 році Шрауцер та співавт. (59) співвіднесені дані про споживання в їжі різних мікроелементів на душу населення в 29 країнах з відповідними скоригованими за віком показниками смертності від різних видів раку. Вони відзначили значущі позитивні кореляційні зв'язки між оціненою дієтичною споживанням кадмію та смертністю від раку підшлункової залози як у чоловіків, так і у жінок (r = 0,48 та 0,25 для чоловіків та жінок відповідно). Таким чином, їх екологічне дослідження надає попередню підтримку гіпотезі про те, що вплив кадмію збільшує ризик раку підшлункової залози5. Однак на питання, що найбільше цікавить, тобто чи піддаються підвищеному ризику особи з підвищеним ризиком, екологічні дані не можуть відповісти. Тому ми запитали: "Чи підвищується ризик розвитку раку підшлункової залози у людей з високим вмістом кадмію?".

Методи

Ми шукали MEDLINE з січня 1966 р. По березень 1999 р. Усіма мовами для звітів про смертність працівників, що зазнали впливу кадмію. Також були розглянуті дослідження, процитовані у цих звітах. Було отримано 25 досліджень. Більшість цих досліджень стосувалися зв'язку між кадмієм та раком легенів та/або простати. Жодне з досліджень не було розроблене для вивчення асоціації впливу кадмію та раку підшлункової залози. Однак п’ять з цих досліджень надали числові дані про спостережувані та очікувані смерті від раку підшлункової залози. Оскільки кількість смертей від раку підшлункової залози в кожному з досліджень була невеликою, ми об'єднали дані в мета-аналізі, щоб отримати більш точну оцінку ризику, пов'язаного з експозицією кадмію. Ми обмежили наш метааналіз найновішим звітом про кожну когорту. Після видалення дублікатів даних (оновлення когорт, про які повідомлялося раніше), були доступні дані для чотирьох когорт (60, 61, 62). Ми підрахували загальний показник SMR6 (× 100) та 95% ДІ для раку підшлункової залози після тестування на однорідність SMR для конкретного дослідження. Підсумкова оцінка була розрахована за моделлю фіксованих ефектів (63, 64) .

Усі дослідження включали когорти чоловіків; Яруп та ін. (62) також повідомляв дані для жінок. Щоб визначити, чи впливали дані про жінок на підсумковий показник SMR, ми провели два мета-аналізи, один з яких складався з чоловіків-робітників, а інший складався з робітників-чоловіків з даними про жінок, включених як окрема когорта.

Результати

У таблиці 2 ⇓ представлені характеристики доступних досліджень. Немає доказів гетерогенності специфічних SMR для досліджень для чоловіків (P = 0,762). Орієнтовний підсумковий показник SMR для чоловіків становить 162 (95% ДІ, 94–279), P = 0,082 для тесту на значну різницю від SMR = 100. SMR 220 для жінок не суттєво відрізнявся від підсумкового SMR для чоловіків ( підсумок SMR = 162; P = 0,766). Тест гетерогенності для СМР для чотирьох досліджуваних когорт (чоловіків та жінок) також не є значущим (Р = 0,889). Тому ми розрахували підсумкову оцінку, поєднуючи дані чоловіків та жінок. Загальний підсумок SMR становить 166 (95% ДІ, 98–280; P = 0,059).

Огляд та метааналіз ризику смерті від раку підшлункової залози у когортах, що зазнали впливу кадмію

Графічне представлення SMR та відповідних 95% ДІ ілюструють збільшення точності, отримане в результаті мета-аналізу. Незважаючи на те, що загальна кількість смертей незначна, узгодженість даних у чотирьох когортах, підвищений ризик для чоловіків та жінок та результати нашого мета-аналізу підтверджують гіпотезу про те, що вплив кадмію збільшує ризик смерті від раку підшлункової залози.

Цілком можливо, що ці результати відображають неприємні наслідки куріння. Хоча даних про історію куріння загалом не було, відсоток курців серед шведських працівників кадмію був подібним до показника серед загального шведського населення у 1980-х роках (65). Навряд чи надлишок раку підшлункової залози серед британських працівників кадмію був наслідком збентеження курінням, оскільки у цих працівників не спостерігалося надлишку раку легенів (18 випадків спостерігали проти 17,84 очікуваних випадків). І навпаки, оскільки ці когорти зазнали суттєво підвищеної смертності від конкуруючих причин [наприклад, нефрит та нефроз та випадкові отруєння важкими металами та їх перегаром (МКБ-8 E866)], спостерігається ризик раку підшлункової залози може занизити справжній ризик.

Біологічна правдоподібність гіпотези кадмію

Наш мета-аналіз свідчить про те, що люди з підвищеним впливом кадмію мають підвищений ризик раку підшлункової залози. Потім ми запитали: "Чи є кадмій правдоподібним канцерогеном у підшлунковій залозі?" У тварин як канцерогенна, так і антиканцерогенна дія кадмію були описані раніше (66). Однак більшість доказів вказує на те, що кадмій справді є канцерогенним у підшлунковій залозі. Можливі механізми канцерогенності кадмію включають заміщення кадмію цинком, трансдиференціацію та активацію онкогену, описані нижче.

Заміна кадмію цинком може бути центральним механізмом, що лежить в основі канцерогенності кадмію. Цинк є важливим мікроелементом, який необхідний для синтезу ДНК, РНК та білка і, отже, для ділення клітин (67). Підшлункова залоза містить високий рівень цинку. І навпаки, кадмій є токсичним елементом, щодо якого немає відомих потреб людини. Оскільки кадмій і цинк лежать в одній групі періодичної системи та мають багато фізичних та хімічних властивостей, кадмій може конкурувати за цинк у біохімічних реакціях. Однією з ілюстрацій важливості взаємозв'язку цинк-кадмій є те, що вплив кадмію на кілька біологічних систем, включаючи утворення пухлин, можна придушити одночасною ін'єкцією цинку (68, 69, 70, 71) .

Кадмій є одним з найпотужніших агентів, що, як відомо, індукує трансдиференціацію підшлункової залози (72). Трансдиференціація або метаплазія - це зміна від одного диференційованого типу клітини до іншого, наприклад, від зрілої клітини підшлункової залози до зрілої клітини печінки (гепатоцит; посилання 73, 74). Повторні ін’єкції індукованих кадмієм гепатоцитарних вогнищ у підшлункову залозу понад 93% щурів (75). Оскільки процес метаплазії включає клітинну дедиференціацію, проліферацію та, зрештою, редиференціацію (76), агенти, що індукують метаплазію (тобто кадмій), можуть піддавати клітинам підвищений ризик новоутворення (77, 78) .

Кадмій може індукувати або регулювати активацію кількох онкогенних білків та білків-супресорів пухлини, які, як відомо, надмірно експресуються в раку підшлункової залози людини, наприклад, білки ras та білок p53 (88, 89, 90). Щоб білки ras стали онкогенними, необхідно додати фарнезильну групу. Фермент, який зазвичай відповідає за цю реакцію, фарнезил: білкова трансфераза, є металоферментом цинку. Кадмій може замінити цинк в цій реакції і може фарнезилювати деякі мотиви H-ras, на які зазвичай не впливає цинк (91). Кадмій також індукує експресію онкогену c-fos (92), який підвищується при багатьох раках підшлункової залози та інгібує функцію білка-супресора пухлини p53 (93, 94). Нарешті, кадмій може посилити ініціювання канцерогенезу, індукованого іншими канцерогенами, такими як диметилнітрозамін та гепатит В, та інгібує відновлення ДНК (95, 96, 97, 98) .

Підводячи підсумок, кадмій може спричинити трансдиференціацію клітин підшлункової залози, посилити синтез ДНК підшлункової залози та регулювати експресію онкогенів, які беруть участь у канцерогенезі підшлункової залози. Таким чином, кадмій є правдоподібним канцерогеном підшлункової залози. Гіпотеза кадмію щодо раку підшлункової залози схематично узагальнена на рис. 1 ⇓ .

Запропонована біологічна модель гіпотези кадмію щодо раку підшлункової залози.