Біологічна правдоподібність взаємодії між харчовим жиром, ресвератролом, ACE2, та тяжкість захворювання на ГРВІ-CoV

Center Nutrition, Santé et Société (NUTRISS) -Institut sur la Nutrition et les Aliments Fonctionnels (INAF), Університет Лаваль, Квебек, Квебек, Канада

Анотація

Клітинний рецептор ангіотензинперетворюючого ферменту-2 (АПФ2) відповідає за патогенез важкого гострого респіраторного синдрому коронавірусу 2 (SARS-CoV-2), впливаючи таким чином на вхід і кліренс вірусу. Дослідження демонструють, що регуляція ACE2 надає захисну дію на тяжкість ГРВІ-CoV-2. Більше того, дослідження на тваринах демонструють, що споживання їжі може змінюватися ACE2 експресія та функція гена. Високе споживання ресвератролу може виконувати захисну роль, підвищуючи регуляцію ACE2, тоді як велике споживання харчових жирів може відігравати шкідливу роль, знижуючи регулювання ACE2. Таким чином, ми постулюємо щодо біологічної правдоподібності взаємодій між харчовим жиром та/або ресвератролом та ACE2 генні варіації в модуляції тяжкості захворювання на ГРВІ-CoV-2. Ми закликаємо до дії дослідницьке співтовариство, щоб перевірити цю правдоподібну взаємодію на вибірці людей.

Коронавіруси важкого гострого респіраторного синдрому (SARS-CoV), включаючи оригінальний SARS-CoV (2003) та новий SARS-CoV-2 (2019), є високопатогенними вірусами, що складаються із структурних білків, включаючи колосок, мембрану, нуклеокапсид та оболонку білки (16, 39). Вісімдесят відсотків генетичної послідовності SARS-CoV (2003) ідентична SARS-CoV-2, вірусу, відповідальному за глобальну пандемію, спричинену інфекційною хворобою COVID-19. Патофізіологія CoV включає зв'язування рецепторів та протеоліз; ці процеси призводять до злиття вірусних клітин, як було детально описано в інших місцях (29). Ключовим компонентом вірусного патогенезу для ГРВІ-CoV є клітинний рецептор ангіотензинперетворюючого ферменту-2 (АПФ2) (23, 43).

Нові дослідження продемонстрували, що вживання їжі може вплинути на вираженість та функцію ACE2 ген (30, 41). Беручи до уваги наші знання про важливість ACE2 для патогенезу ГРВІ-CoV, разом із попередніми знаннями про вплив харчування на ACE2 Експресія та функція генів, метою цієї статті є представити докази біологічної правдоподібності взаємодій ген-дієта з ACE2 модулювання тяжкості захворювання на ГРВІ-CoV.

ACE2 та SARS-CoV.

З ACE2 як клітинним рецептором SARS-CoV, взаємодія між вірусом та ACE2 впливає на його вхід та кліренс (29, 45). ACE відповідає за розщеплення AngI до AngII (34, 37), і, слідуючи цьому процесу, ACE2 генерує Ang (16, 23, 29, 30, 39, 41, 43) з одного розщеплення залишків AngII, а потім діє як негативний регулятор (8). Це явище було продемонстровано на моделях мишей, тим самим порушуючи роботу мишей ACE2 ген призводить до підвищення рівня AngII (6). ACE2 приєднується до клітинних мембран легенів, артерій, серця, яєчок, нирок та кишечника (7, 8, 14). Клітини альвеолярного епітелію II типу легенів складають понад 80% клітин, що експресують АСЕ2 (45). ACE2 також сильно експресується на лімінальній поверхні епітеліальних клітин кишечника (15), що може підтвердити гіпотезу про те, що пандемія COVID-19, можливо, почалася з споживання інфікованої кажана.

Гострий респіраторний дистрес-синдром є формою гострої травми легенів, яка може виникнути в результаті ГРВІ-CoV (35). Враховуючи, що ACE2 є клітинним рецептором SARS-CoV, дослідження демонструють, що миші-нокаутери ACE2 стійкі до інфекцій SARS-CoV (17, 20). Хоча ACE2 необхідний для проникнення та реплікації клітин хазяїна SARS-CoV (17), він також важливий для прогресування захворювання, і було продемонстровано, що він відіграє центральну (захисну) роль у визначенні тяжкості симптомів гострого респіраторного дистрес-синдрому (18). Відповідно, дослідження на тваринних моделях демонструють, що тяжкість захворювання при гострій травмі легенів та гострому респіраторному дистрес-синдромі була значно важчою у мишей з ACE2 інактивований або нокаутований після зараження SARS-CoV порівняно з мишами дикого типу. У нокаутованих мишей, які втратили експресію АСЕ2 після зараження, спостерігалася підвищена проникність судин, посилення набряку легенів, накопичення нейтрофілів та погіршення функції легенів. Коли цих мишей потім обробляли каталітично активним рекомбінантним білком АСЕ2, ці симптоми покращувались (18). Декілька інших досліджень також продемонстрували терапевтичний ефект лікування АПФ2 при гострій травмі легенів (1, 4, 27).

Таким чином, клітинний рецептор ACE2 був запропонований як ключова мішень для терапевтичного лікування ГРВІ-CoV (41, 43). Вірус має сильну спорідненість до АСЕ2 людини (22), а АСЕ2 необхідний для проникнення клітин господаря та реплікації вірусу (43). Після зараження ГРВІ-CoV експресія ACE2 знижена (20), що може відігравати причинно-наслідкову роль у патогенезі та прогресуванні захворювання (17). Загалом, активність ACE2 захищає від патогенезу ГРВІ-CoV.

Вплив споживання дієти на активність АСЕ2.

За відсутності досліджень на людях [за винятком одного дослідження in vitro на клітинах аорти людини (28)], моделі тварин інформують нашу сучасну базу знань, що стосується впливу дієтичних факторів на ACE2. Активність ACE2, як видається, реагує на харчовий жир та ресвератрол, як це детально описано нижче. Деякі попередні дослідження також оцінювали вплив дієт з високим вмістом фруктози на рівень білка АСЕ2 (3) та вплив дієт з високим вмістом натрію на експресію рецепторів АПФ2 (26), але ця робота лише в початковій стадії.

Переважна більшість досліджень щодо впливу споживання дієти на активність АПФ2 була зосереджена на споживанні жиру з їжею. У рамках цих досліджень кількість харчових жирів у групах з високим вмістом жиру (HFD) варіюється

Від 50 до 60% від загального споживання енергії (11–13, 41). У 10-тижневому дослідженні дієтичного втручання на мишах, ACE2 експресію генів досліджували у контрольній групі (76% вуглеводів, 14% білка, 10% ліпідів) та групі HFD, у яких HFD була багата насиченими жирами (36% вуглеводів, 14% білків, 50% ліпідів). Оцінювали рівні мРНК у печінці мишей, і спостерігали, що ACE2 експресія генів була знижена в групі HFD порівняно з контрольною групою (11). Подібним чином, в іншому дослідженні заочеревинної жирової тканини постнатальних щурів було встановлено, що споживання HFD знижується ACE2 експресія гена (41). Дослідження також продемонстрували, що HFD може призвести до зниження активності нирок ACE2 лише у мишей-самців, а також показали, що оваріектомія самок мишей, яких годували HFD, призвела до зниження активності жирового ACE2 (13). Ці зміни, пов'язані з харчуванням в Росії ACE2 експресія генів впливає на подальші результати, пов'язані зі здоров'ям. Відповідно, дефіцит ACE2 призвів до підвищення систолічного АТ у мишей самців та самок, які годували HFD, та сприяв гіпертонії ожиріння у самок мишей, які отримували овариектомію HFD (13). У дослідженні ACE2 нокаут порівняно з мишами дикого типу, які годували HFD протягом 16 тижнів, миші-нокаути були більш сприйнятливими до дисфункції бета-клітин (24).

Однак у літературі є деякі невідповідності, на які слід звернути увагу. У дослідженні жирової тканини мишей, експресії мРНК ACE2, активності та білка збільшено у відповідь на HFD (12). У дослідженні клітин острівців підшлункової залози дикого типу та ACE2 нокаут подавав HFD протягом 16 тижнів, змін у ACE2 експресія гена конкретно у відповідь на HFD, але автори припускають, що ACE2 експресія генів, ймовірно, була змінена в інших клітинах, враховуючи їхні результати ACE2 генна терапія покращила глікемію у мишей, яким годували HFD (5).

Крім HFD, існують послідовні попередні дослідження, що демонструють потенціал ресвератролу сприяти активності ACE2. Ресвератрол - це поліфенольна сполука, що міститься в продуктах рослинного походження, таких як червоне вино, ягоди, виноград, какао та інші продукти харчування. Ця сполука відома своїм потенційним захисним ефектом від ряду захворювань, включаючи рак, серцево-судинні та респіраторні захворювання (2, 33, 42). На сьогоднішній день три дослідження оцінювали вплив ресвератролу на активність АСЕ2. У дослідженні щурів, віднесених до однієї з п’яти різних експериментальних груп дієти, щури, яких годували 50 мг · кг -1 день · ресвератролу, продемонстрували підвищений рівень білка АСЕ2 (38). В іншому дослідженні мишей, які отримували HFD порівняно з мишами, які отримували HFD + ресвератрол, спостерігалося значне збільшення ACE2 експресія гена у мишей, які отримували HFD + ресвератрол. Отже, додавання дієтичного ресвератролу може допомогти пом’якшити згубний вплив дієти з високим вмістом жиру на ACE2 експресія гена (30). Нарешті, дослідження in vitro з використанням клітин гладкої мускулатури аорти людини продемонструвало, що інкубація клітин ресвератролом протягом 24 год значно збільшилася ACE2 експресія генів і білків (28).

Запропоновані взаємодії генів та дієт ACE2 та SARS-CoV у людей.

Гіпотези про взаємодію генів та дієти людини часто походять від моделей на тваринах та досліджень in vitro. Вищезазначені результати свідчать про те, що взаємодія між ACE2, харчовий жир та ГРВІ-CoV, а також ACE2, ресвератрол та ГРВІ-CoV, що впливають на тяжкість захворювання, біологічно вірогідні у людей. Таким чином, ми пропонуємо потенційний механізм, за допомогою якого нижчий вміст жиру та/або більше споживання ресвератролу може модулювати реакцію на ГРВІ-CoV, залежно від генетичних змін у ACE2, які можуть потім регулювати або зменшувати свою активність (рис. 1). Ця гіпотеза підтверджується вищезазначеним дослідженням, що демонструє 1), що ACE2 відіграє ключову роль у прогресуванні ГРВІ-CoV (18) та 2) вплив дієти на ACE2 вираз і функція (11, 13, 24, 28, 30, 38, 41). Це може допомогти пояснити значну міжособистісну варіабельність, яка спостерігається при тяжкості захворювання на ГРВІ-CoV-2 у людей (21).

Рис. 1.Розбивка запропонованої біологічної правдоподібності для взаємодії між жировим жиром, ресвератролом, ферментом, що перетворює ангіотензин 2 (ACE2), та тяжкістю тяжкого перебігу гострого респіраторного синдрому коронавірусу (SARS-CoV).

Крім того, існує взаємозв'язок між споживанням ВЧС та ризиком розвитку цукрового діабету (СД), що свідчить про те, що особи з СД частіше споживають ВЧС (9, 36). Таким чином, цей запропонований механізм може доповнити сукупність знань, що мають на меті пояснити, чому тяжкість захворювання на ГРВІ-CoV більша у осіб із СД, а також у осіб з гіпертонічною хворобою (29). На додачу, ACE2 генетичні варіації сприяють ризику СД та HTN типу 2, і, отже, генетичні варіанти високого ризику більш поширені в цих популяціях. Конкретні ACE2 SNP, які раніше було продемонстровано як пов'язані з типом 2 DM і HTN (rs2106809, rs4646174, rs2074192, rs4240157, rs4646188, rs1978124, rs233575, rs2158083), представляють інтерес для майбутніх досліджень (10, 25, 31, 32, 40, 44). ). Одне дослідження, яке раніше досліджувалося ACE2 генетичні варіації між випадками ГРВІ-CoV (2003), випадками та контактами, і хоча не було знайдено жодних значущих асоціацій (19), цілком можливо, що споживання їжі змішувало ці результати. Крім того, наскільки нам відомо, це дослідження ще не було відтворено для ГРВІ-CoV-2. У цьому дослідженні було викладено кілька інших потенційних СНП, що представляють інтерес (19), і це варто було б вивчити у майбутніх дослідженнях, що стосуються тяжкості захворювання на АПФ2 та ГРВІ-КоВ.

Терміново потрібні дослідження на людях, щоб визначити, чи запропонований механізм існує в моделі неживих тварин. Якщо цей запропонований механізм виявиться правдоподібним у дослідженнях на людях, дієтологи та інші медичні працівники можуть націлити дієтичні стратегії з метою позитивного поліпшення тяжкості захворювання на ГРВІ-CoV при цій сучасній глобальній пандемії COVID-19.

MC Vohl є канадським науковим ступенем рівня 1 у галузі геноміки, який застосовується до харчування та метаболічного здоров’я. Дж. Хорна підтримали через докторські стипендії від Центру з питань харчування, Santé et Société (NUTRISS) та Інституту з питань харчування та харчування (INAF).

Ніяких конфліктів інтересів, фінансових чи інших, автори не заявляють.