Бігуаніди

В даний час у Сполучених Штатах метформін є єдиним доступним представником класу бігуанідів. Попередній бігуанід, фенформін, був виведений з ринку США в 1970-х роках через епізоди важких рецидивів лактатного ацидозу та смерті. Метформін також випускається у складі препарату з пролонгованим вивільненням і дозволений до застосування у пацієнтів віком від 10 років, причому препарат з пролонгованим вивільненням також схвалений для пацієнтів віком від 17 років.

бігуаніди

У дослідженні UKPDS (5) використання метформіну асоціювалось із зниженим ризиком розвитку макросудинних ускладнень. Метформін ідеально підходить для пацієнтів із ожирінням та будь-яких пацієнтів, у яких збільшення ваги викликає занепокоєння. Пацієнти на будь-якому терапевтичному режимі, особливо пацієнти на інсуліні, у яких збільшення ваги викликає занепокоєння, можуть зазнати ослаблення збільшення ваги при застосуванні метформіну.

У дослідженні "Бігуаніди та запобігання ризикам ожиріння" (BIGPRO) (12) у 1994 р. Пацієнти, які не страждають на цукровий діабет, втрачали вагу за допомогою метформіну, хоча він не схвалений для використання в цій ситуації. Також було доведено, що метформін є ефективним у пацієнтів з полікістозом яєчників та у пацієнтів із порушеннями толерантності до глюкози, хоча на даний момент метформін не має офіційного підтвердження цих показань.

Бігуаніди діють, підвищуючи чутливість до інсуліну на рівні печінкової тканини, зменшуючи печінковий глюконеогенез, а також надаючи певний вплив на периферичну тканину. Пригнічуючи активність рецепторів інсуліну тирозинкінази, метформін також показав, що він зменшує глікогеноліз, таким чином підвищуючи чутливість до глікогену, збільшуючи синтез глікогену та посилюючи активність транспортера-4 глюкози. Також було показано, що метформін зменшує секрецію інсуліну, оскільки метформін дозволяє інсуліну працювати ефективніше.

Хоча не було показано, що метформін підвищує рівень адипонектину (як це спостерігається при TZD), було показано, що він зменшує секрецію вільних жирних кислот, зменшує всмоктування глюкози в кишечнику та посилює периферичне споживання глюкози (13). На відміну від сульфонілсечовин, метформін не спричиняє гіпоглікемії у пацієнтів з діабетом 2 типу. Їжа може зменшити ступінь і затримати всмоктування метформіну на 40% нижчий середній піковий рівень у плазмі після прийому з їжею порівняно з прийомом тих самих ліків натще. Клінічна значимість цього, однак, не визначена.

Метформін виводиться у незміненому вигляді із сечею і не зазнає печінкового метаболізму та жовчовивідних шляхів. Нирковий кліренс цього продукту приблизно в 3,5 рази більший, ніж кліренс креатиніну, що вказує на те, що канальцева секреція є основним шляхом метаболізму метформіну. Тому метформін потрібно застосовувати дуже обережно пацієнтам з нирковою недостатністю, і він не призначений для кліренсу креатиніну менше 60 або креатиніну в сироватці крові більше 1,4 мг/дл у жінок та 1,5 мг/дл у чоловіків.

Метформін може знижувати вміст цукру натще на 60-70 мг/дл та знижувати гемоглобін А1-С до 2% у пацієнтів із погано контрольованим діабетом. Крім того, комбінація із сульфонілсечовинною терапією виявилася синергічною в результаті подальшого зниження резистентності до інсуліну.

Метформін проти плацебо може знизити загальний рівень холестерину на 5%, тригліцериди на 16% та ліпопротеїди низької щільності (ЛПНЩ) на 8%, при незначному збільшенні ліпопротеїдів високої щільності (ЛПВЩ) на 2-5%. Ці значення суттєво не змінюються при застосуванні у комбінації з сульфонілсечовинами. Основними несприятливими ефектами метформіну є шлунково-кишкові шляхи, включаючи здуття живота, судоми, діарею, анорексію та нудоту, про які повідомляється у 20-30% пацієнтів. Ці побічні ефекти, як правило, незначні і їх іноді можна пом'якшити, приймаючи ліки під час їжі.

Незважаючи на незначні несприятливі ефекти, відмова від застосування цього продукту становить приблизно 5%. Інші побічні ефекти, про які повідомляється, включають зниження рівня В12, металевий смак та зниження апетиту. Лактоацидоз є рідкісним, але катастрофічним ускладненням при терапії метформіном, рівень смертності досягає 50%; хоча частота захворювань була описана як три випадки на 100 000 пацієнтських років, це є серйозним ускладненням.

Не було показано, що терапевтичні рівні метформіну підвищують рівень лактату в сироватці крові, хоча слід дотримуватися дотримання протипоказань. Сюди входять захворювання нирок та ниркова дисфункція (як уже згадувалося раніше), застійна серцева недостатність, що вимагає фармакологічної терапії, відома гіперчутливість до метформіну та будь-які метаболічні та респіраторні захворювання, які можуть зробити пацієнта схильним до ацидозу (включаючи дихальну недостатність, хронічні захворювання печінки, прийом алкоголю), або попередні епізоди лактатного ацидозу з будь-якої причини) (14).

Слід тимчасово припинити застосування метформіну пацієнтам, які проходять рентгенологічні процедури, що включають внутрішньосудинне введення йодованих контрастних речовин, оскільки вони можуть перешкоджати функції нирок. Метформін слід відновлювати лише протягом 48 годин після цих процедур або після того, як було забезпечено повернення до початкового стану нирок. Подальший ризик розвитку лактатного ацидозу можна зменшити, регулярно контролюючи функцію нирок, коли пацієнти приймають метформін.

Початок молочнокислого ацидозу може супроводжуватися неспецифічними симптомами, такими як нездужання, респіраторний дистрес, абдомінальний дистрес, задишка або навіть міалгії, пов’язані з гіпотонією, переохолодженням та серцевою аритмією у більш важких випадках. Слід негайно скасувати метформін, коли ці симптоми проявляються. Лактоацидоз можна запідозрити у будь-якого хворого на цукровий діабет, у якого метаболічний ацидоз відсутній за відсутності кетонурії, кетонемії та кетоацидозу.

Лактоацидоз є надзвичайною медичною ситуацією і вимагає негайного звернення до лікаря. Циметидин - єдиний відомий препарат, який зменшує нирковий кліренс метформіну, хоча інші продукти можуть потенційно зменшити його ниркову екскрецію, а саме амілорид, дигоксин, хінідин, ванкоміцин, прокаїнамід, морфін, ранітидин та хінін. Метформін також доступний у комбінованому препараті з гліпізидом (Metaglip), глібуридом (Glucovance) або розиглітазоном (Avandamet). Метформін також доступний у вигляді рідкого препарату для пацієнтів, які мають проблеми з ковтанням таблеток.