Аріпіпразол додають хворим на шизофренію із надмірною вагою та ожирінням, оланзапіном

Девід К. Хендерсон

1 Програма шизофренії, Масачусетська загальна лікарня, Бостон, Массачусетс

2 Гарвардська медична школа, Бостон, Массачусетс

Вентилятор Сяодуо

1 Програма шизофренії, Масачусетська загальна лікарня, Бостон, Массачусетс

2 Гарвардська медична школа, Бостон, Массачусетс

Пол М. Коупленд

2 Гарвардська медична школа, Бостон, Массачусетс

Бікаш Шарма

1 Програма шизофренії, Масачусетська загальна лікарня, Бостон, Массачусетс

Крістіна П Борба

1 Програма шизофренії, Масачусетська загальна лікарня, Бостон, Массачусетс

Райан Боксілл

1 Програма шизофренії, Масачусетська загальна лікарня, Бостон, Массачусетс

2 Гарвардська медична школа, Бостон, Массачусетс

Олівер Фройденрайх

1 Програма шизофренії, Масачусетська загальна лікарня, Бостон, Массачусетс

2 Гарвардська медична школа, Бостон, Массачусетс

Корі Кетр

1 Програма шизофренії, Масачусетська загальна лікарня, Бостон, Массачусетс

2 Гарвардська медична школа, Бостон, Массачусетс

А. Іден Евінс

1 Програма шизофренії, Масачусетська загальна лікарня, Бостон, Массачусетс

2 Гарвардська медична школа, Бостон, Массачусетс

Дональд К. Гофф

1 Програма шизофренії, Масачусетська загальна лікарня, Бостон, Массачусетс

2 Гарвардська медична школа, Бостон, Массачусетс

Анотація

ВСТУП

У ранніх клінічних випробуваннях лікування оланзапіном асоціювалось із клінічно значущим збільшенням ваги (більше 7% від базової ваги) у 31,7% пацієнтів, які мали недостатню вагу, 18% пацієнтів із нормальною вагою та 11% пацієнтів із зайвою вагою 1. У 4 дослідженнях середня частота збільшення маси тіла 7% або більше становила 40,5% у пацієнтів, які отримували оланзапін, порівняно з 12,4% тих, хто отримував галоперидол, і 3,1% тих, хто отримував плацебо 1. Дослідження 25 пацієнтів, які отримували оланзапін, продемонструвало середній приріст ваги на 12 фунтів через 12 тижнів при середній дозі оланзапіну 13,8 мг 2. Інше дослідження показало, що у 94% пацієнтів, які отримували оланзапін на добу (середня доза 14,1 мг), збільшення маси тіла перевищувало 7%. Середній приріст ваги становив 22,1 фунтів за 7 місяців, хоча збільшення ваги корелювало з клінічною реакцією 3 .

Гіпертригліцеридемія пов’язана з терапією оланзапіном 4,5. Melkersson та Dahl 6 також оцінили 34 хворих на шизофренію, які отримували або клозапін, або оланзапін, і спостерігали гіперінсулінемію та гіперліпідемію (підвищений рівень тригліцеридів та загального холестерину) в обох групах з позитивною кореляцією з рівнем клозапіну в сироватці крові, але не з його метаболітами. Atmaca та Kuloglu 7 обстежили 56 пацієнтів, які отримували атипові антипсихотичні засоби, і спостерігали значне збільшення ваги та рівня тригліцеридів у групах, які отримували оланзапін. Шейтман та його колеги 8 повідомили про збільшення рівня тригліцеридів у сироватці крові від базової лінії до 16-місячної повторної оцінки, коли тригліцериди зросли більш ніж на 40%, тоді як холестерин залишався практично незмінним. Osser та його колеги 9 порівняли 25 пацієнтів на початковому етапі та через 12 тижнів після початку прийому оланзапіну, як вага (середнє значення 12 фунтів), так і тригліцериди натще (середня зміна 60 мг/дл) значно зросли. Існував сильний зв'язок між зміною ваги та зміною тригліцеридів. Лікування клозапіном та оланзапіном також було найбільш тісно пов’язане з резистентністю до інсуліну як у пацієнтів із ожирінням, так і у пацієнтів із шизофренією, які не страждають ожирінням, 10–12 .

Хоча перехід на нейтральний до ваги атиповий антипсихотичний засіб дає змогу зупинити або зменшити збільшення ваги, багато пацієнтів та їх клініцисти неохоче ризикують погіршенням або поверненням психотичних симптомів та рецидивом 13–16. Нефармакологічні засоби контролю ваги дали неоднозначні результати 17,18, 19. Також було оцінено ряд фармакологічних втручань, включаючи ребоксетин 20, флуоксетин 21, сибутрамін 22, амантадин 23, топірамат 24 та метформін 25,26. Аріпіпразол є потужним частковим агоністом (з високою спорідненістю) для рецепторів D2 27 та 5-HT1A та потужним антагоністом для рецепторів 5-HT2A 28. У дослідженні 24 пацієнтів із резистентною до лікування шизофренією, яким арипіпразол додавали до зменшених доз клозапіну, Karunakaren et al 29 повідомили про середню втрату ваги 5,1 кг протягом 34 тижнів. У 6-тижневому відкритому дослідженні для вивчення ефектів допоміжного арипіпразолу у десяти пацієнтів, які отримували клозапін, спостерігалося значне зменшення ваги (з 219,4 ± 40,0 фунтів до 213,7 ± 38,3 фунтів) та тригліцеридів (з 274 ± 229 до 176 ± 106 мг/дл) 30 .

Зараз ми представляємо результати 10-тижневого плацебо-контрольованого подвійного сліпого перехресного дослідження для вивчення впливу аріпіпразолу на вагу, ліпіди, метаболізм глюкози та психопатологію у пацієнтів із шизофренією із надмірною вагою та ожирінням та шизоафективним розладом, які отримували стабільну дозу оланзапіну.

МЕТОДИ ТА МАТЕРІАЛИ

Випробовуваних набирали з міської клінічної клініки психічного здоров'я. Дослідження було схвалено інституційною комісією з огляду Массачусетського департаменту психічного здоров'я. Амбулаторні пацієнти у віці від 18 до 65 років з діагнозом шизофренія або шизоафективні розлади були включені в дослідження після надання письмової інформованої згоди. Пацієнти із зловживанням діючою речовиною, вагітністю, серйозними медичними захворюваннями (нестабільна серцева хвороба, злоякісні новоутворення, тяжкі порушення функції печінки або нирок) та нестабільними психічними захворюваннями (ступінь тяжкості захворювання CGI 5 або більше) були виключені з дослідження. Кожен пацієнт пройшов діагностичну оцінку дослідницьким психіатром (X.F.), використовуючи Структуроване клінічне інтерв'ю для DSM-IV (Spitzer el, 1992). Право на участь визначали шляхом співбесіди, огляду діаграми на анамнез та базові показники життєво важливих показників та лабораторних показників. Випробовувані мали право на дослідження, якщо їх індекс маси тіла (ІМТ) становив ≥ 30 кг/м 2; або ≥27 кг/м 2 з іншими факторами ризику (лікування гіпертонії артеріального тиску (АТ)> 140/90 мм рт.ст .; аномалії ліпідів: загальний холестерин ≥ 200 мг/дл, тригліцериди ≥ 150 мг/дл; або глюкоза натще ≥ 100 мг/дл). Суб'єкти повинні були підтримувати стабільну дозу оланзапіну принаймні протягом одного місяця.

Антропометричні, артеріальний тиск та метаболізм

Випробовуваних оцінювали за допомогою шкали шкал оцінки симптомів на початковому етапі, 4, 6 і 10 тижнів. Оцінка включала шкалу позитивного та негативного синдрому (PANSS), шкалу оцінки негативних симптомів (SANS), шкалу оцінки депресії Гамільтона (HAM-D), Глобальна шкала оцінки (GAS), Інвентаризація шкали втоми (FSI), Шкала якості життя (QOL), Шкала Сімпсона-Ангуса, Шкала Акатізії Барнса та Шкала недобровільних рухів (AIMS). Один оцінювач проводив усі оцінки протягом випробування.

Рандомізація

Це подвійне сліпе, плацебо-контрольоване, перехресне дослідження складалося з двох 4-тижневих груп лікування випадковим порядком (арипіпразолу 15 мг або плацебо), розділених 2-тижневим вимиванням ад’ювантного лікування. Після вихідного рівня пацієнтів рандомізували, подвійно сліпими, на аріпіпразол або плацебо протягом 4 тижнів. Після перших 4 тижнів прийому ліків обстежували повторно, проводили 2-тижневий період вимивання, а потім ще одну повну оцінку перед тим, як отримувати інше лікування протягом наступних 4 тижнів. Всі оцінки були повторені на 10 тижні.

Статистичний аналіз

Дані аналізували за допомогою SPSS (версія 13.0; SPSS вкл., Чикаго, Іллінойс). Для характеристики вибірки дослідження проведена описова статистика. Для первинних змінних результатів, що представляють інтерес, був проведений аналіз коваріації (ANCOVA) із оцінкою змін протягом 4 тижнів лікування як залежні змінні та базовими оцінками як коваріати. Випробовували стан лікування (плацебо проти арипіпразолу), поряд із порядком лікування (спочатку плацебо проти арипіпразолу спочатку) та основні ефекти та термін їх взаємодії. Оскільки основний ефект порядку лікування та термін взаємодії (стан лікування X порядок лікування) були визнані несуттєвими для всіх залежних змінних, проаналізованих, повідомлялося лише про моделі ANCOVA з основним ефектом стану лікування. Це пілотне випробування включало безліч результатів, призначених для надання вказівки на величину ефекту для цілей розробки майбутніх досліджень. Враховуючи дослідницький характер дослідження, корекції Бонферроні не використовувались для контролю потенційної помилки типу I під час багаторазових порівнянь.

РЕЗУЛЬТАТИ

Шістнадцять суб'єктів дали згоду на участь. Одного суб’єкта було визнано неприйнятним для дослідження через нещодавні зміни в ліках. Наявні дані з решти 15 суб’єктів включені в усі аналізи. Середній вік випробовуваних становив 49 ± 8 років, а десять (67%) - чоловіки. Три суб'єкти були афроамериканцями (20%) і дванадцять (80%) - кавказцями. Середня тривалість лікування оланзапіном становила 71 ± 29 місяців; а середня доза оланзапіну становила 22 ± 11 мг на добу. Троє (20%) отримували лікування гіперліпідемії за допомогою гіполіпідемічного статину; троє лікувались від гіпертонії (бета-блокатором); один при гіпотиреозі (із заміщенням щитовидної залози); та один для ДМ типу 2 (з метформіном). У шістьох було сімейний анамнез для ожиріння, сім - на артеріальну гіпертензію, сім - на СД та п’ять - на серцево-судинні захворювання.

Чотирнадцять випробуваних пройшли 10-тижневу пробу; один суб’єкт кинув навчання після оцінки на тиждень 4 через зміну житла. Протягом 4 тижнів лікування арипіпразолом спостерігалося значне зниження ваги (p = .003) та ІМТ (p = .004) порівняно з плацебо (табл. 1). Середня окружність талії, як правило, зменшувалась під час лікування арипіпразолом порівняно з плацебо, але не була значною (р = 0,063). Концентрація глюкози в плазмі натще і концентрація інсуліну натще не суттєво змінилися. Інсулінорезистентність, розрахована за допомогою аналізу HOMA-IR, виявила незначне зниження. Гемоглобін А1с також незначно, але не суттєво, знижувався під час лікування арипіпразолом порівняно з плацебо. Відмічено зниження С-реактивного білка порівняно з лікуванням арипіпразолом та плацебо, хоча воно не досягло значущості (р = 0,087).

Таблиця 1

Оцінка метаболічних показників протягом чотирьох тижнів лікування у пацієнтів із шизофренією, які отримували оланзапін (N = 15).