Аналоги глюкагоноподібного пептиду-1 проти індукованого антипсихотиками збільшення маси тіла: потенційні фізіологічні переваги

Анотація

Передумови

Індукований антипсихотиками набір ваги є основною невирішеною клінічною проблемою, яка в кінцевому підсумку може бути пов'язана зі зменшенням тривалості життя на 25 років. Надмірна вага пов’язана з погіршенням роботи мозку, зниженням когнітивних функцій та низькою якістю життя - фактори, які вже скомпрометовані у пацієнтів із шизофренією із нормальною вагою.

Тут ми окреслимо сучасні стратегії боротьби із збільшенням ваги, спричиненої антипсихотиками, та описуємо периферичні та мозкові ефекти гормону кишечника глюкагоноподібного пептиду-1 (GLP-1). Більше того, ми враховуємо подібність змін мозку між шизофренією та пацієнтами із зайвою вагою.

Обговорення

Поточні втручання проти індукованого антипсихотиком збільшення ваги не сприяють значній і тривалій втраті ваги. Аналоги GLP-1, що застосовуються при лікуванні діабету 2 типу, пов’язані зі значним і стійким зниженням ваги у пацієнтів із зайвою вагою. Обговорюються потенційні ефекти лікування хворих на шизофренію з індукованим антипсихотиками вагою за допомогою аналогів GLP-1.

Висновки

Ми припускаємо, що допоміжне лікування аналогами GLP-1 може стати новим способом лікування та запобігання метаболічним та церебральним дефіцитам у хворих на шизофренію з індукованим антипсихотиками збільшенням маси тіла. Клінічні дослідження на підтримку цієї ідеї є вкрай необхідними.

Передумови

Шизофренія - важке та неоднорідне захворювання мозку з поширеністю приблизно 0,5% у світовій популяції [1]. Антипсихотики становлять наріжний камінь у лікуванні шизофренії. У той же час значна частина надлишкової смертності у хворих на шизофренію може бути пов’язана з метаболічними побічними ефектами, спричиненими антипсихотиками [2]. Поширеність надмірної ваги (індекс маси тіла (ІМТ) ≥25 кг/м 2) та ожиріння (ІМТ ≥30 кг/м 2) оцінюється приблизно у 60% серед хворих на шизофренію [3] порівняно з менш ніж 20-30% у загальній популяції [4–7]. Відповідно, пацієнти з шизофренією можуть втратити 25 і більше років тривалості життя, причому більшість цього надлишку при передчасних смертях пояснюються серцево-судинними захворюваннями, пов’язаними з ожирінням, а не суїцидом [2, 8].

Генетичні та екологічні фактори сприяють цьому вираженому супутньому захворюванню між шизофренією та надмірною вагою [9, 10]. Серед останніх основну роль відіграють антипсихотичні препарати та, особливо, антипсихотики другого покоління (СГА) [11, 12]. Зокрема, клозапін та оланзапін пов’язані з надмірним збільшенням ваги (до 2 кг на місяць) [13, 14], але також на метаболізм глюкози та ліпідів впливає в різній мірі [15, 16]. Безалкогольна жирова хвороба печінки (НАЖХП), яка є загальновідомим ускладненням ожиріння, також може бути можливим побічним ефектом антипсихотичного медикаментозного лікування, і велика поширеність НАЖХП спостерігається у хворих на шизофренію [16]. Таким чином, в сучасних клінічних умовах оптимальне антипсихотичне лікування часто порушується через індуковану антипсихотиками вагу та "дисметаболізм".

Ожиріння вважається найважливішим фактором ризику розвитку дисліпідемії, діабету, серцево-судинних захворювань і, нарешті, передчасної смерті [17]. Також ожиріння асоціюється зі стигматизацією та порушеною якістю життя [18, 19]. За даними Всесвітньої організації охорони здоров’я, шизофренія є однією із семи найбільш інвалідних захворювань, що вимірюється в “роках, прожитих з інвалідністю” серед віку від 15 до 44 років, тоді як діабет - номер 20 [20]. Супутня захворюваність між шизофренією та ожирінням, ймовірно, ще більше погіршить якість життя та скоротить тривалість життя. Більше того, медичні витрати на людей із ожирінням (без супутньої психічної захворюваності) на 30% вищі, ніж у осіб із нормальною вагою [21]. Відповідно, ініціативи зі сприяння здоровій вазі також матимуть економічну користь для здоров’я [22].

Наступний розділ починається з викладу сучасних стратегій проти набору ваги, спричиненого антипсихотиками, та опису як периферичних, так і церебральних ефектів гормону кишечника глюкагоноподібного пептиду-1 (GLP-1). Далі ми враховуємо схожість змін мозку між шизофренією [23] та пацієнтами із зайвою вагою [24]. Нарешті, ми пропонуємо, щоб допоміжне лікування аналогом GLP-1 обіцяло новий метод лікування метаболічних та мозкових дефіцитів у хворих на шизофренію з індукованим антипсихотиком збільшенням маси тіла.

Обговорення

Поточні втручання проти набору ваги, спричиненого антипсихотиками

Примітно, що всі поточні втручання в кращому випадку є нейтральними до ваги. Це так, тому що втручання із зменшення ваги може маскувати чистий приріст ваги (наприклад, повідомлена втрата ваги на 4 кг може базуватися на прирості ваги на 2 кг у групі втручання порівняно із збільшенням ваги на 6 кг у групі плацебо [28]). Абсолютна, контрольована плацебо втрата ваги була досягнута лише за допомогою ресурсоємних втручань, що включають суворі дієти та інтенсивні фізичні тренування серед госпіталізованих пацієнтів [29] або протягом коротких періодів лікування (≤12 тижнів) [30].

У загальній популяції лікування ожиріння часто включає поєднання дієти, фізичних вправ, зміни режиму дня та прийому ліків [31]. В даний час орлістат (інгібітор ліпази), сибутрамін (інгібітор зворотного захоплення серотоніну та норадреналіну) та симпатоміметики є єдиними схваленими препаратами із зазначенням ожиріння [32]. Баріатрична хірургія (наприклад, шлунковий шунтування) є єдиним найбільш ефективним способом досягнення тривалої втрати ваги. Однак це втручання не позбавлене ризику і, отже, показано лише окремим пацієнтам (наприклад, патологічне ожиріння (ІМТ ≥40 кг/м 2)) [33].

Таким чином, існує гостра потреба в кращих стратегіях лікування, а також у більш глибокому розумінні фізіологічних наслідків збільшення ваги та побічних ефектів метаболізму, пов'язаних з антипсихотичними препаратами. Одна з таких стратегій може включати ефекти наявних на даний момент аналогів GLP-1.

Фізіологія GLP-1 та лікування на основі GLP-1

GLP-1 - це пептидний гормон, що синтезується в ендокринних L-клітинах слизової оболонки кишечника. GLP-1 виділяється в кровообіг після прийому їжі. У підшлунковій залозі GLP-1 стимулює секрецію інсуліну, індуковану глюкозою (гормон інкретину), та інгібує секрецію глюкагону, тим самим значно сприяючи підтриманню гомеостазу глюкози [34]. Активація периферичних рецепторів GLP-1 та GLP-1 у центральній нервовій системі зменшує апетит та споживання їжі, забезпечуючи тим самим зниження маси тіла. Відповідно до цих спостережень розроблено аналоги GLP-1 для лікування діабету 2 типу (як правило, зниження рівня HbA1c приблизно на 1%). Недавній мета-аналіз досліджень пацієнтів із ожирінням (з діабетом 2 типу та без нього) показав, що ≥20 тижнів лікування аналогом GLP-1 (порівняно з іншими протидіабетичними препаратами, включаючи метформін) спричинили втрату ваги на 3 кг [35 ]. Оскільки попередні антидіабетичні стратегії лікування, як правило, пов’язані із збільшенням ваги, ефект зниження ваги аналогів GLP-1 може мати життєво важливе значення при лікуванні діабету 2 типу.

Клінічно ступінь втрати ваги позитивно корелює з дозою аналога GLP-1. Нещодавнє дворічне проспективне дослідження (включаючи пацієнтів без діабету з вихідним ІМТ ≥30, рандомізованих на лікування аналоговим ліраглутидом GLP-1 (2,4-3,0 мг один раз на день) або плацебо) повідомило про втрату ваги на 7,8 кг (порівняно з втрата ваги на 2 кг у групі плацебо) [36]. Більше того, доклінічні дослідження показали, що лікування аналогом GLP-1 може зменшити накопичення ліпідів у печінці [37, 38].

Цікаво, що доклінічне дослідження показало, що індуковане оланзапіном збільшення маси тіла та порушення метаболізму у щурів змінюються після лікування аналоговим ліраглутидом GLP-1 [39].

Аналоги GLP-1

В даний час випробуванням підлягали шість різних аналогів GLP-1: ексенатид (Eli Lilly), ліраглутид (Novo Nordisk), альбіглютид (GlaxoSmithKline), таспоглютид (Ipsen і Roche), ліксисенатид (Sanofi-Aventis) та LY2189265 (Eli Lil ). Тільки ексенатид та ліраглутид схвалені Управлінням з контролю за продуктами та ліками США та Європейським агентством з лікарських засобів. Аналоги GLP-1 мають показання діабету 2 типу у поєднанні з метформіном та/або сульфонілсечовиною, коли лікування цими препаратами недостатнє. Багато наукових та комерційних зусиль докладається для вивчення можливості поширення показань на ожиріння. І екзенатид, і ліраглутид вводять підшкірно. Екзенатид існує у двох складах: двічі на день (Byetta®) та один раз на тиждень (Bydureon®, Eli Lilly and Company, Індіанаполіс, Індіана, США). Ліраглутид (Victoza®, Novo Nordisk A/S, Багсверд, Данія) вводять один раз на день.

Основними побічними ефектами ексенатиду та ліраглутиду є помірність та помірність нудоти та блювоти. Ці побічні ефекти залежать від дози та зменшуються з часом, і вони не пояснюють спостерігається втрату ваги, пов’язану з аналоговим лікуванням GLP-1 [40]. Частота асоційованої з лікуванням гіпоглікемії низька (Європейське агентство з лікарських засобів).

Церебральні ефекти GLP-1

Окрім ефектів аналогів GLP-1 на гіперглікемію та ожиріння (і, можливо, на відкладення ліпідів у печінці), активація центральних рецепторів GLP-1 може стимулювати нервову пластичність та запобігати апоптозу, тим самим припускаючи участь GLP-1 у нейропротекції та навчанні [41, 42]. На тваринній моделі хвороби Альцгеймера показано, що аналог ліраглутиду GLP-1 запобігає погіршенню пам’яті та збільшує як нейрогенез, так і синаптичну пластичність в гіпокампі [43, 44]. На моделях хвороби Паркінсона [45] та хореї Хантінгтона [46] дофамінергічні нейрони захищалися, а руховий дефіцит покращувався під впливом аналога екзенатиду GLP-1.

Структурні зміни мозку при шизофренії та надмірній вазі

Добре встановлено, що для шизофренії характерні структурні зміни мозку [47]. Вже при перших проявах симптомів можна спостерігати зменшення загального об’єму мозку та об’єму гіпокампу, поряд із збільшенням об’єму шлуночків [48, 49]. Більше того, обсяги дофаміночутливих смугастих областей, здається, зменшуються до початку антипсихотичного лікування [50]. Прогресуюча мозкова втрата об’єму, наприклад, збільшення шлуночків, пов’язана з більш негативними симптомами, зниженням когнітивних функцій та важчим перебігом хвороби [23]. Сучасні антипсихотичні препарати мають обмежений вплив на ці розміри симптомів, і втручань з переконливими нейротрофічними властивостями все ще бракує при лікуванні шизофренії [51].

Зростаючі дані свідчать про те, що надмірна вага також пов’язана зі структурними змінами мозку та когнітивними дефіцитами [24]. Великі дослідження структурного магнітно-резонансного візуалізації пацієнтів із ожирінням показали як глобальне зменшення об’єму сірої речовини (незалежно від віку) [52], так і поширені регіональні структурні аномалії в областях, пов’язаних з когнітивними функціями, контролем імпульсів та обробкою винагороди (наприклад, префронтальна кора та стриатум) [53, 54]. Ці спостереження підтверджуються магнітно-резонансною спектроскопією та дослідженнями комп’ютерної томографії з однофотонним випромінюванням, що дозволяють припустити, що підвищений ІМТ пов’язаний як з аномаліями нейронів у лобових відділах мозку [55, 56], так і з порушенням когнітивних функцій [57]. При шизофренії знижена перфузія крові перед пределом також пов'язана з більш негативними симптомами [58]. Окрім подібності змін у сірій речовині при шизофренії та ожирінні, також повідомляється про збіги аномалій білої речовини в мозолистому тілі та лобно-скроневих трактах [59, 60].

Хоча аномалії мозку, пов’язані з ожирінням, вже є у підлітків [61], все ще незрозуміло, чи структурні аномалії мозку передують розладу, як це має місце при шизофренії [62]. Наскільки нам відомо, втрата ваги не була пов’язана зі зміною об’єму мозку. У доступному дослідженні, присвяченому цьому питанню, оцінювали лише загальний обсяг мозку [63], тим самим створюючи можливість того, що втрата ваги все ще може мати регіональний вплив на обсяг мозку. Тим не менше, деякі когнітивні дефіцити, пов'язані з підвищеним ІМТ (тобто пам'ять та увага/виконавча діяльність), можуть бути скасовані після навмисної втрати ваги [64].

Функціональні зміни мозку при шизофренії та надмірній вазі

Функціональні дослідження нейровізуалізації додатково встановили ознаки спільного субстрату для шизофренії та ожиріння. Наприклад, ситість, як видається, контролюється префронтальною корою, яка посилає інгібуючі входи в лімбічну та паралімбічну області, пригнічуючи тим самим голод [65]. Дослідження з використанням позитронно-емісійної томографії порівнювали пацієнтів із ожирінням, раніше страждали ожирінням та худими, і виявляли патологічний церебральний кровотік в острові та гіпокампі як у людей, що страждають ожирінням, так і раніше, але не у худих пацієнтів [65]. Це свідчить про те, що при ожирінні порушення в системі насичення залежать від "ознак", а не від "стану". Цікаво, що аномальна гіппокампально-префронтальна зв'язок, як видається, присутня при шизофренії першого епізоду, а також у суб'єктів з високим ризиком розвитку шизофренії [66].

Нещодавно також висловлювали припущення, що регіональні порушення реакції системи винагород (наприклад, в черевному смугастому руслі) можуть пояснювати надмірне споживання їжі, збільшуючи тим самим ризик розвитку надмірної ваги [67]. Слід зазначити, що порушення винагороди також дедалі більше розпізнаються у хворих на шизофренію, оскільки вони навіть передують початку антипсихотичного лікування [68].

Потенційні клінічні наслідки лікування аналогом GLP-1

По-перше, обнадійливі та зростаючі докази підтверджують, що значну і стійку втрату ваги можна отримати за допомогою аналогового лікування GLP-1 як у пацієнтів із цукровим діабетом, так і у пацієнтів із ожирінням, що страждають ожирінням та не страждають діабетом. Одночасно отримується поліпшений контроль глікемії. По-друге, існує вражаюче перекриття між ключовими патофізіологічними знахідками при шизофренії та надмірною вагою/ожирінням. Ступінь, до якого це перекриття зумовлене збільшенням ваги, викликаним антипсихотичними препаратами, або спричиненим взаємодіями спільних патофізіологічних механізмів вимагає уточнення. Спільний субстрат між шизофренією та надмірною вагою, ймовірно, включатиме спільні генетичні фактори ризику [13]. Зі зміною маси тіла можуть також увійти в дію фізіологічні механізми [64, 69]. Таким чином, дослідження мозкових ефектів аналогів GLP-1 у пацієнтів із надмірною вагою/ожирінням, а також у хворих на шизофренію із збільшенням ваги, спричиненим антипсихотиком, допоможе з'ясувати це запропоноване збіг між двома розладами.

Очевидним шляхом вперед є започаткування клінічних досліджень, що стосуються того, чи може лікування аналогом GLP-1 зменшити масу тіла у пацієнтів із індукованим антипсихотиками збільшенням маси тіла. Насправді в даний час існує дослідження, що вивчає, чи може аналог екзенатиду GLP-1 спричинити втрату ваги у пацієнтів із ожирінням, які отримували оланзапін [70]. Оскільки раніше неліковані пацієнти із шизофренією мають особливо високий ризик розвитку метаболічних побічних ефектів [71], також важливо, щоб вирішити, чи може аналогове лікування GLP-1 запобігти збільшенню ваги. Нарешті, ознаки прокогнітивних та нейротрофічних ефектів GLP-1 вимагають подальшого дослідження. Якщо прогресуюча втрата мозку та когнітивний спад, пов’язані з шизофренією та надмірною вагою/ожирінням, дійсно можуть бути покращені лікуванням GLP-1, це матиме серйозні наслідки для майбутнього лікування шизофренії, а також для лікування ожиріння. У психіатрії особливий пріоритет слід надати ефектам раннього допоміжного лікування GLP-1, тобто у хворих на шизофренію першого епізоду.

Поточні дані, безсумнівно, несуть в собі зміст допоміжного лікування за допомогою аналога GLP-1 як потенційної "чарівної кулі" для вирішення досі невирішених проблем шизофренії. У таблиці 1 узагальнено гіпотетичні наслідки лікування GLP-1 для індукованого антипсихотиком збільшення маси тіла.

Висновки

Психіатрія стикається з головною незадоволеною потребою у вирішенні важких побічних ефектів метаболізму, викликаних нейролептиками. Очікуючи розробки антипсихотичних препаратів з меншою кількістю побічних ефектів та більш переконливими нейропротекторними та прокогнітивними властивостями, оптимізоване лікування шизофренії може бути досяжним за допомогою раціональної комбінації вже зареєстрованих препаратів, а саме аналогів GLP-1. Поточні дані сходяться до допоміжного лікування аналогами GLP-1 як потенційно нового шляху у профілактиці та лікуванні хворих на шизофренію з індукованим антипсихотиками збільшенням маси тіла. Клінічні дослідження на підтримку цієї ідеї є вкрай необхідними.