Альдостерон та метаболічний синдром

З університетської лікарні Карла Густава Каруса, Медична клініка III, Дрезденський університет, Дрезден, Німеччина. Поточна адреса (A.W.K.): Національний інститут старіння, Науково-дослідний центр геронтології, Національний інститут охорони здоров’я, 5600 Nathan Shock Drive, Балтимор, MD 21224-6825.

Ви переглядаєте останню версію цієї статті. Попередні версії:

Яку роль відіграє альдостерон у метаболічному синдромі?

Термін «метаболічний синдром» (MSyn) отримав різні визначення в останні часи; більшість досліджень, представлених тут, використовують невеликі модифікації. Тим не менше, усі використовувані визначення мають спільний знаменник, що відображено у визначенні Американської асоціації серця/Національного інституту серця, легенів та крові. 17 Згідно з цим визначенням, MSyn розглядається як сузір’я взаємопов’язаних факторів ризику метаболічного походження, включаючи артеріальну гіпертензію, дисліпідемії, зміни гомеостазу глюкози при цукровому діабеті 2 типу та абдомінальне ожиріння. Важливо, що ці фактори ризику, здається, безпосередньо сприяють патогенезу атеросклерозу. Клінічне значення можливого взаємозв'язку між MSyn і альдостероном є вирішальним: по-перше, ми в даний час спостерігаємо різке збільшення кількості пацієнтів з MSyn у всьому світі, і, по-друге, альдостерон і MSyn пов'язані із збільшенням серцево-судинної захворюваності та смертності 2,10 15 (рисунок 1).

Фігура 1. MSyn можна розглядати як сукупність взаємопов’язаних факторів ризику, включаючи артеріальну гіпертензію, змінений гомеостаз глюкози при цукровому діабеті 2 типу, дисліпідемії та абдомінальне ожиріння. MSyn та абдомінальне ожиріння пов'язані з підвищеним рівнем альдостерону в плазмі. Можливий взаємозв'язок між альдостероном та MSyn має головне клінічне значення, оскільки як MSyn, так і альдостерон пов'язані зі збільшенням серцево-судинної захворюваності та смертності.

Альдостерон викликає артеріальну гіпертензію

Вплив мінералокортикоїдів на патогенез артеріальної гіпертензії підтверджується великою кількістю доказів експериментальних та клінічних досліджень. 18 ПА є найпоширенішою формою ендокринної гіпертензії. Ступінь, в якій ПА є справжньою причиною підвищеного артеріального тиску у загальних пацієнтів з гіпертонічною хворобою, є предметом дискусій, оцінки становлять від 2% до 20%. 19,20 Окрім цієї життєво важливої дискусії, вирішальне значення альдостерону у захворюваності на артеріальну гіпертензію підтверджується подальшими субаналізами дослідження Фрамінгемського потомства. Рівень альдостерону в сироватці крові суттєво асоціювався з підвищенням артеріального тиску у 1688 учасників, які страждають на норму, вказуючи на те, що підвищений рівень альдостерону в плазмі у фізіологічному діапазоні схильний до розвитку артеріальної гіпертензії. 21 У більш пізньому дослідженні цієї групи було виявлено, що співвідношення альдостерон: ренін є спадковою ознакою, на яку впливають клінічні та генетичні фактори, які, навіть більше, ніж рівні альдостерону в плазмі, схильні до ризику розвитку гіпертонії у осіб, які не страждають на гіпертонію. 22

Рівні плазми альдостерону при ожирінні та у пацієнтів з MSyn

Система ренін-ангіотензин (RAS) брала участь у стимуляції секреції альдостерону при ожирінні. 23 Зокрема, дослідження втрати ваги продемонстрували значне зниження рівня альдостерону разом з реніном та ангіотензином II (Ang II), навіть після помірної втрати ваги, що свідчить про участь підвищеної активності RAS у розвитку ожиріння гіпертонії. 24–27 У цьому контексті внесок жирової тканини RAS, на додаток до класичної RAS, обговорюється у розвитку інсулінорезистентності та гіпертонії. 26,28 Дослідження, що свідчать про збільшення рівня реніну та альдостерону у пацієнтів із MSyn 29, підтверджуються дослідженнями на різних моделях тварин, які показують, що гіпертонія, спричинена ожирінням, збільшує як ренін, так і альдостерон. 30–32 Однак клінічні та експериментальні дані свідчать про участь інших механізмів на додаток до РАС у стимуляції секреції альдостерону при ожирінні.

Лише нещодавно постхок-дослідження 33 досліджувало вплив маси тіла на рівень альдостерону в плазмі крові у пацієнтів із нормотензивною надмірною вагою (n = 120). Що важливо, учасники цього дослідження піддавались дієті з високим вмістом натрію, важливому модулятору секреції альдостерону. Двадцять чотиригодинна секреція альдостерону в сечі, але не кортизолу, була підвищена при надмірній вазі (індекс маси тіла [ІМТ]:> 25 кг/м 2) порівняно з худими нормальними пацієнтами. Крім того, рівень альдостерону в крові був вищим у осіб із надмірною вагою після інфузії Ang II. Загальна активність реніну (PRA) у плазмі крові, рівень альдостерону в сироватці крові та рівень калію не відрізнялися. 33 Порівняння між рівнями альдостерону у невеликій групі (n = 34) жінок з гіпертонією та нормотензивом із ожирінням виявило суттєво підвищений коефіцієнт альдостерону: PRA у групі з гіпертонічною хворобою. Альдостерон у плазмі не відрізнявся у 2 групах, тоді як PRA був знижений у пацієнтів з гіпертонічною хворобою, що також вказувало на неадекватну секрецію альдостерону, можливо, через підвищену адренокортикальну чутливість до Ang II. 34 Ці дослідження вказують на неадекватно підвищену секрецію альдостерону у осіб із надмірною вагою.

У 2292 учасниках дослідження Framingham Offspring Panel з 8 біомаркерів, що відображають гемостаз, запалення, дисфункцію ендотелію та нейрогуморальну активність, корелював із частотою розвитку MSyn; на наступному кроці пов'язані біомаркери інциденту MSyn корелювали з поздовжніми змінами його компонентів. Після коригування інгібітор активатора плазміногену-1 (PAI-1) та альдостерон були єдиними тестованими параметрами, які залишались пов’язаними з частотою MSyn. Зазначимо, що PAI-1 вважається важливим регулятором серцевого відновлення після інфаркту міокарда та сприяє фіброзу тканин. Альдостерон збільшує експресію PAI-1, а МР-блокада може послабити експресію PAI-1 і, отже, також ремоделювати тканини. 35 PAI-1 позитивно і суттєво асоціювався з поздовжніми змінами систолічного артеріального тиску, глюкози в крові натще і тригліцеридів. Альдостерон позитивно корелював із підвищенням систолічного артеріального тиску 36, підтверджуючи думку, що рівні альдостерону можуть передбачити початок артеріальної гіпертензії та MSyn.

Тому кореляція рівнів альдостерону з ІМТ, схоже, різна у різних расових груп. Grim та співавт. 41 мали на меті з'ясувати можливі відмінності між пацієнтами MSyn африканського походження та білими французькими канадцями щодо асоціації рівнів альдостерону в плазмі та артеріальної гіпертензії, що представляють 2 генетично різні групи населення. Артеріальний тиск безпосередньо корелював з рівнем альдостерону та співвідношенням альдостерону: PRA у чорношкірих, тоді як сам PRA залишався незмінним. З іншого боку, артеріальний тиск лише вказував на позитивну кореляцію з рівнем альдостерону в європейських канадцях, демонструючи більш сильну і послідовну кореляцію між альдостероном та артеріальним тиском у тих, хто має африканське походження. 41

Підводячи підсумок, все більша кількість доказів свідчить про пряму кореляцію між рівнем альдостерону та MSyn, особливо абдомінальним ожирінням та артеріальною гіпертензією. Однак кореляція є більш постійною у суб'єктів африканського походження порівняно з білими. Важливість альдостерону в патогенезі гіпертонії ожиріння підтверджується дослідженнями на хронічно інструментованих собаках з ожирінням, спричиненим дієтою, де введення антагоніста альдостерону, еплеренону, помітно послаблювало гіпертонію. 32

Що насправді стимулює підвищену секрецію альдостерону у пацієнтів із ожирінням?

За фізіологічних умов основним стимулом для секреції альдостерону, виведеної з кори надниркових залоз, є RAS, і гіперактивність цієї системи спричинена стимуляцією секреції альдостерону при ожирінні. 24 Однак відомо, що RAS-незалежні подразники, такі як K + та адренокортикотропний гормон, також беруть участь у секреції альдостерону надниркових залоз, хоча останні менш потужні, ніж Ang II. 1 При ожирінні обговорюються додаткові механізми стимуляції секреції альдостерону.

При ожирінні постійно спостерігалася кореляція між рівнем альдостерону в плазмі крові та маркерами інсулінорезистентності та гіперінсулінемії. Оскільки було показано, що інсулін безпосередньо стимулює секрецію альдостерону та послаблює секрецію альдостерону, опосередковану Ang II, 42 гіперінсулінемія обговорюється як одна з причин збільшення адренокортикального виробництва альдостерону у пацієнтів із ожирінням. 43,44 Крім того, є все більше доказів, які вказують на кількість жирової тканини, особливо на черевному жирі, як на основну причину збільшення виробництва альдостерону у осіб із ожирінням. Одним з механістичних зв’язків, що обговорюються в цьому контексті, є окислення ендогенних жирних кислот, що виділяються з вісцеральних жирових депо. Хоча нестерифіковані жирні кислоти інгібують секрецію альдостерону, 45 вони утворюють стимули для секреції альдостерону надниркових залоз після окислення в печінці. 46 Найпоширенішою поліненасиченою жирною кислотою у людини є лінолева кислота та одне з її окислених похідних (12, 13-епокси-9-кето-10 [переклад] -октадеканова кислота) мала особливо потужну альдостероностимулюючу активність. Цікаво, що його рівні корелювали з рівнем альдостерону, а у чорношкірих - також з показниками MSyn, 47,48, що свідчить про його участь у стимуляції секреції альдостерону у пацієнтів із ожирінням.

Жирова тканина сьогодні вважається високоактивним ендокринним органом, який бере участь у багатьох фізіологічних та патологічних процесах. 53,54 Розглянуті тут докази підтверджують гіпотезу про фактори, що вивільняються з жирових клітин, що прямо чи опосередковано стимулюють секрецію альдостерону з кори надниркових залоз та опосередковану жировими клітинами сенсибілізацію клітин надниркових залоз до Ang II. Поряд із відомими механізмами, такими як активація активованого проліфератором пероксисом рецептора-γ, лептину, інсуліну, резистентності до інсуліну та активації симпатичної нервової системи, 55 ці ще невстановлені гуморальні фактори можуть сприяти патогенезу ожиріння гіпертонії ( Малюнок 2).

Малюнок 2. Абдомінальне ожиріння та MSyn пов'язані з підвищеним рівнем альдостерону в плазмі. Цей показник узагальнює фактори, що беруть участь у патогенезі гіпертонії ожиріння. Крім відомих механізмів (будь ласка, зверніться до тексту), жирова тканина може виділяти фактори, які безпосередньо стимулюють секрецію альдостерону з клітин адренокортикалу та сенсибілізують клітини до Ang II.

Чи впливає підвищений альдостерон у плазмі крові негативно на фактори ризику MSyn?

Підсумовуючи, з цих досліджень не можна зробити висновків щодо того, чи є альдостерон, як такий, з одного боку, або підвищений артеріальний тиск, з іншого боку, як супутній компонент MSyn та можливий наслідок підвищеного рівня альдостерону. причинний фактор для порушення гомеостазу глюкози. Причинний зв’язок між альдостероном та резистентністю до інсуліну/гіперінсулінемією залишається незрозумілим. Існують дані, що альдостерон може погіршити вже існуючі зміни гомеостазу глюкози, такі як резистентність до інсуліну, та гіпертонію у пацієнтів з високим ризиком, таких як пацієнти з MSyn. Однак досі немає переконливих доказів, що встановлюють альдостерон як незалежний фактор ризику розвитку цукрового діабету або гіпертонії. Артеріальна гіпертензія, оскільки вона поширена у хворих на MSyn, може відображати ще один важливий фактор патогенезу інсулінорезистентності. Отже, це може позитивно впливати на секрецію альдостерону.

Чи взаємодіє альдостерон з метаболізмом ліпідів?

Таким чином, деякі дослідження пропонують кореляцію між рівнем альдостерону в плазмі та метаболізмом ліпідів у пацієнтів із MSyn, де альдостерон може знизити рівень ЛПВЩ, збільшуючи тим самим серцево-судинний ризик у цих пацієнтів. Однак субаналіз дослідження Фрамінгема з більшим числом пацієнтів не показав прямої кореляції між альдостероном та низьким рівнем холестерину ЛПВЩ, і факти свідчать, що гіпертонія, а не альдостерон, як такі, можуть впливати на гомеостаз ліпідів крові. Отже, можливе причинно-наслідкове зв’язок між альдостероном та ліпідним обміном потребує подальшого вивчення.

Чи корисний антагонізм альдостерону пацієнтам MSyn?

Встановлено, що блокада МР забезпечує значну користь на моделях на тваринах, а також у пацієнтів з артеріальною гіпертензією, 71 хронічною хворобою нирок, 72,73 серцевою недостатністю та після інфаркту міокарда 8,9, і її пропонують як лікування стійкої гіпертензії у пацієнтів із ожирінням. На сьогодні жодні надійні дослідження не перевіряли блокаду МР, спеціально для лікування MSyn та його ускладнень. У моделі діабетичної нефропатії на гризунах тварин експресія МР була підвищеною, а блокада МР ефективно зменшувала діабетичну травму нирок. 75 Подібним чином, введення еплеренону чинило ренопротекторні ефекти на моделі MSyn із підвищеним рівнем альдостерону в плазмі. 49 Це демонструє необхідність майбутніх клінічних досліджень щодо блокування МР для лікування MSyn та його компонентів.

Короткий зміст та висновки

Альдостерон та MSyn є відомими серцево-судинними факторами ризику, пов'язаними зі збільшенням смертності та захворюваності. Причинний зв’язок між альдостероном та артеріальною гіпертензією не викликає сумнівів. Існує все більше доказів, що пов'язують підвищений рівень альдостерону в плазмі з MSyn та його окремими компонентами, особливо абдомінальним ожирінням. Рівень альдостерону в плазмі крові підвищений у людей із ожирінням та у пацієнтів із MSyn, і все більші дані клінічних та експериментальних досліджень вказують на незалежну від реніну стимуляцію підвищеної секреції альдостерону у пацієнтів із гіпертонічною хворобою із ожирінням. Крім того, дані свідчать про те, що стимульована Ang II секреція альдостерону посилюється у осіб із ожирінням. Адипоцитокіни та/або жирні кислоти, що виділяються з жирових клітин, можуть бути зв'язком між підвищеним рівнем альдостерону та гіпертонією у пацієнтів із ожирінням із MSyn та без нього.

Деякі дані свідчать про прямий вплив альдостерону на зміни гомеостазу глюкози, можливо, погіршуючи вже існуючий змінений гомеостаз глюкози у пацієнтів із MSyn. Однак чи є альдостерон сам по собі причиною цукрового діабету 2 типу, досі незрозуміло. Альдостерон може знизити рівень кардіопротективного холестерину ЛПВЩ, але точний вплив на ліпідний гомеостаз ще потрібно з’ясувати. Важливо розглянути можливі сприятливі ефекти блокування альдостерону у пацієнтів із MSyn у наступних дослідженнях.

Фігури виготовляли за допомогою SERVIER Medical Art.