84-річна жінка із задишкою, пов’язаною з гемодіалізом

Сурадж Капа

* Мешканець внутрішньої медицини, Школа вищої медичної освіти Мейо, клініка Мейо, Рочестер, Міннесота

Ці Цянь

† Радник резидента та консультанта з нефрології та гіпертонії, клініка Мейо, Рочестер, Міннесота

84-річна жінка потрапила до лікарні для оцінки задишки, гіпоксії та гіпотонії, що виникають під час гемодіалізу. Нещодавно у неї діагностували термінальну ниркову недостатність через мембранозну нефропатію, і вона розпочала лікування діалізом 3 тижні тому. У неї в анамнезі була гіпертонія, і ехокардіограма, отримана за 2 тижні до прийому, показала легку концентричну гіпертрофію лівого шлуночка. Її ліки включали β-блокатор та пероральний фосфатний зв’язувач. Вона заперечувала куріння сигарет або вживання алкоголю.

Огляд її амбулаторних записів показав, що діаліз через тунельний катетер, розміщений у правій внутрішній яремній вені, спочатку переносився добре. В середині другого тижня лікування вона почала відчувати задишку, пов'язану з гіпоксією та гіпотонією, через кілька хвилин після початку кожного діалізу, і на кожному сеансі в лінії діалізу відзначався підвищений тиск. Одного разу весь діалізатор згорнувся. Під час цих епізодів у неї не було болю в грудях, лихоманки, ознобу та електрокардіографічних змін. Хоча більшість її процедур довелося припинити протягом години, оскільки симптоми стали нестерпними, вони зменшились протягом 15-30 хвилин після кожного сеансу. Побоюючись таких епізодів, пов'язаних з діалізом, пацієнтка серйозно замислювалася про припинення лікування діалізом.

Під час прийому через 1 день після останньої спроби діалізу фізикальний огляд виявив наступне: артеріальний тиск 180/96 мм рт. частота пульсу, 78 уд/хв і регулярна; частота дихання, 18 вдихів/хв; і температура, 36,8 ° C. Її насиченість киснем становила 92% під час прийому кисню зі швидкістю 2 л/хв через носову канюлю. Двосторонні хрипи були чутні в двох третинах легеневого поля двосторонньо, а також набряк піттингового нальоту 3+ спостерігався в обох нижніх кінцівках.

На даний момент оцінки, що з наведеного нижче є найбільш вірогідною причиною симптомів у пацієнта під час діалізу?

Інфекція лінії діалізу

Перикардіальний випіт з інтрадіалітичною тампонадою

Реакція на діалізатор або ліки, що даються під час діалізу

Інфекція лінії діалізу може бути пов'язана з епізодичною сепсисоподібною хворобою. У таких випадках кожен діаліз через інфіковану лінію призводить до тимчасового зливу бактерій із лінії в кров, що призводить до епізодів лихоманки, ознобу та, рідше, гіпотонії. Протягом усього періоду періодичного захворювання, пов'язаного з діалізом, у пацієнта не спостерігалося підвищення температури та ознобу. Тому, хоча й слід виключити можливість зараження лінією, її виклад нетиповий.

Перевантаження рідини легеневою застійною ситуацією може спричинити задишку та гіпоксію, але не повинно постійно спричиняти гіпотонію. Діаліз - добре відомий ефективний метод видалення зайвої рідини. У нашого пацієнта виведення зайвої рідини за допомогою діалізу було обмежено через розвиток гіпотонії. Таким чином, перевантаження рідиною стало наслідком, а не причиною її симптомів.

Великий об’єм перикардіального випоту, пов’язаний з уремією, може спричинити інтрадіалітичну гіпотензію через тампонаду та бути пов’язаним із задишкою та гіпоксією. Однак цей сценарій малоймовірний для нашої пацієнтки, оскільки ехокардіографія, отримана на початку її симптомів, виявила невелику кількість перикардіального випоту, якого було недостатньо для спричинення тампонади. Більше того, уремічний випіт часто є проблемою на початку діалізу, але зазвичай стихає при збільшеному діалізі. Таким чином, відсутність підтверджуючих ехокардіографічних даних та відсутність симптомів та ознак протягом перших кількох сеансів діалізу роблять діагноз внутрішньодіалітичної тампонади малоймовірним.

Хоча пневмонія може спричинити задишку, в цьому випадку це малоймовірно через відсутність стійких респіраторних симптомів, лихоманки та/або ознобу. Крім того, епізодичний характер симптомів і тісний часовий зв'язок з кожним діалізним лікуванням не підтримують діагностику пневмонії.

Алергічна реакція на конкретний тип діалізатора, який називається синдромом гіперчутливості діалізатора, може узгоджуватися з висновками пацієнта. Це рідкісне явище, яке вимагає зміни діалізатора. У хворих на діаліз завжди слід підозрювати реакції, пов’язані з прийомом ліків. Лікарські засоби, які часто використовуються в діалізі, включають гепарин для підведення катетера/діалізатора та підтримку діалізу, залізо та еритропоетин для лікування анемії та аналоги вітаміну D для вторинного гіперпаратиреозу та ниркової остеодистрофії.

У нашому випадку діагноз синдрому гіперчутливості діалізатора розглядали ще до прийому. Діалізатор перевели на іншу марку, і пацієнту було наказано приймати антигістамінний препарат перед кожним сеансом діалізу. Незважаючи на ці заходи, симптоми та ознаки повторювались із збільшенням тяжкості при кожній спробі діалізу.

Який із наведених нижче тестів найменш імовірно дасть корисну інформацію на даний момент?

Повна кількість клітин крові

Електролітна панель сироватки

Посів крові та аналіз сечі

Повний аналіз клітин крові має важливе значення для визначення потенційних причин хвороби пацієнта. Вона знала ниркову недостатність і не була добре діалізована. Оскільки важкі кислотно-основні та/або електролітні аномалії можуть спричинити слабкість у м’язах, що може призвести до задишки та потенційно загрожувати життю, електролітна панель повинна бути включена як частина лабораторних досліджень. Посіви крові та аналіз сечі можуть встановити, чи є у пацієнта інфекційний процес, а рентгенографія грудної клітки корисна для оцінки задишки. Однак бронхоскопія є інвазивною, передчасною на цьому етапі підготовки і навряд чи може надати відповідну інформацію.

При надходженні лабораторні дослідження виявили наступне (контрольні діапазони подані в дужках): гемоглобін, 8,4 г/дл (12,0-15,5 г/дл); середній корпускулярний об’єм 95 фл (81,6-98,3 фл); лейкоцити, 10,0 × 10 9/л (3,5-10,5 × 10 9/л); кількість тромбоцитів, 57 × 10 9/л (150-450 × 10 9/л); натрій, 145 мекв/л (135-145 мекв/л); калій, 4,9 мекв/л (3,6-4,8 мекв/л); хлорид, 102 мекв/л (100-108 мекв/л); бікарбонат, 25 мекв/л (22-29 мекв/л); креатинін, 8,9 мг/дл (0,6-0,9 мг/дл); і азот сечовини в сироватці крові, 49 мг/дл (6-21 мг/дл). Посіви крові та аналіз сечі негативно впливали на інфекцію. Рентгенографія грудної клітки показала легеневий застій із двостороннім плевральним випотом, що відповідає перевантаженню рідини.

Порівняно з лабораторними результатами, отриманими за 3 дні до початку гемодіалізу, однією помітною зміною стала кількість тромбоцитів, яка раніше становила 300 × 10 9/л. Кількість тромбоцитів, отримана між початком лікування та прийомом, виявила прогресивну тенденцію до зниження.

Що з наведеного є найбільш вірогідною причиною тромбоцитопенії у пацієнта?

Неправдивий лабораторний результат через скупчення тромбоцитів

Дефіцит вітаміну В12 та/або фолатів

Індукована гепарином тромбоцитопенія (HIT) I типу

Помилковий лабораторний результат слід виключити, виконавши мазок периферичної крові. Однак у цьому випадку це малоймовірно, оскільки з моменту початку діалізу пацієнт провів кілька аналізів крові. Більше того, модель прогресивного зниження кількості тромбоцитів не буде узгоджуватися зі скупченням тромбоцитів. Уремія та уремічні токсини можуть перешкоджати функції тромбоцитів, але помітна тромбоцитопенія, як правило, не асоціюється з уремією. Дефіцит вітаміну В12 та/або фолатів може спричинити тромбоцитопенію. Наш пацієнт - літня жінка з хронічними захворюваннями (мембранозна нефропатія). Хоча дефіцит вітаміну В12 рідкісний за відсутності великої мальабсорбції, вона могла мати хронічне погане споживання їжі, що могло призвести до дефіциту фолієвої кислоти та тромбоцитопенії. Однак відсутність середнього збільшення обсягу корпускулярного об’єму та відносно швидкий початок та прогресуючий характер тромбоцитопенії не узгоджуватимуться з хронічною недостатністю харчування.

ХІТ можливий, і в цьому випадку його слід враховувати. ІТ І типу є загальним явищем і спричинений прямою реакцією між гепарином та тромбоцитами, що викликає злипання тромбоцитів та призводить до легкого ступеня тромбоцитопенії. Зазвичай це відбувається протягом початкового періоду впливу гепарину, і кількість тромбоцитів, як правило, нормалізується, незважаючи на багаторазове вживання гепарину. Симптоми нашого пацієнта не узгоджуються з ІТ-інфекцією I типу.

ХІТ типу II набагато рідше, із захворюваністю 5,0% або менше. 1 Це імунна реакція, опосередкована антитілами проти комплексу тромбоцитарного фактора 4 (PF4) та гепарину. 2 Тромбоцитопенія, що виникає внаслідок реакції антиген-антитіло, зазвичай виникає через 1-2 тижні повторного впливу гепарину і може бути прогресуючою та важкою, часто ускладнюється станом гіперкоагуляції та тромбоемболічними явищами. Цей тип ХІТ діагностується на підставі клінічних показників та лабораторних досліджень, які демонструють наявність та/або функцію антитіла.

У нашого пацієнта мазок периферичної крові підтвердив тромбоцитопенію. Мазок не показав жодних доказів, що свідчать про дефіцит вітаміну В12 та/або фолатів, тобто макроовалоцити, мегалобласти та/або гіперсегментовані нейтрофіли, а подальші аналізи крові також виявили нормальний рівень. Значний ступінь тромбоцитопенії та часовий хід її розвитку клінічно відповідають імуно-опосередкованому ХІТ II типу. Подальші лабораторні дослідження за допомогою імуноферментного аналізу (ІФА) виявили високий рівень анти-PF4-гепаринових антитіл у сироватці крові пацієнта, підтверджуючи діагноз ХІТ II типу.

На підставі вищезазначених висновків, яке з наведених нижче є найменш вірогідним поясненням епізодів пацієнта під час діалізу?

Гостра активація та агрегація тромбоцитів

“Осадження” легеневого кровотоку

Витікання легеневих судин

Інфаркт легені з крововиливами

Наша пацієнтка була сенсибілізована до гепарину та мала високий рівень антитіл проти PF4-гепарину у своїй системі. З кожним діалізом повторне застосування гепарину неминуче призвело до 2 результатів: постійне вироблення антитіл, що призводить до прогресуючої тромбоцитопенії, та негайна та важка імунна реакція, опосередкована антигеном та антитілами. Така реакція стимулює активацію/агрегацію тромбоцитів і утворення тромбіну, що призводить до «забруднення» кровотоку дрібних судин та пошкодження ендотелію, що, в свою чергу, призводить до негайного вивільнення інтерлейкіну 6, фактора фон Віллебранда та молекул адгезії. 2,3 Ці реакції викликають витікання легеневої судинної системи, спричиняючи задишку, гіпоксію та гіпотонію, пов’язану з легеневою інфільтрацією, подібно до гострого респіраторного дистрес-синдрому. 3-6 Як частина цієї гострої реакції, діаліз часто ускладнюється згущенням ліній діалізу та/або діалізатора через гіперкоагуляцію, 6,7, як це неодноразово траплялось у нашого пацієнта. Через короткий період напіввиведення внутрішньовенного гепарину, що вводиться під час діалізу, така важка реакція, як правило, стихає незабаром після закінчення діалізу, як це спостерігалося у нашого пацієнта.

Інфаркт легені з крововиливами не буде типовою особливістю цього процесу захворювання. Більше того, відсутність симптомів між сеансами гемодіалізу не буде узгоджуватися з інфарктом та крововиливами.

З огляду на цей діагноз було розпочато терміновий план лікування.

Що з наступного є наступним найкращим кроком для ведення цього пацієнта?

Припиніть всі продукти з гепарином

Припиніть всі продукти з гепарином і почніть приймати аргатробан

Припиніть всі гепаринові продукти та почніть лепірудин

Відмовтеся від фракціонованих продуктів гепарину та почніть низькомолекулярний гепарин

Припиніть всі гепаринові продукти та почніть приймати аргатробан та варфарин

Найбільш доцільним першим кроком є припинення всіх форм гепарину, включаючи низькомолекулярний гепарин. 8 Цей крок слід зробити до того, як будуть отримані результати підтверджуючих лабораторних досліджень. У нашому випадку, оскільки у пацієнта періодично виникають проблеми з лінією діалізу, що вказує на важкий стан гіперкоагуляції, показано введення альтернативної форми антикоагуляції, такої як прямий інгібітор тромбіну, аргатробан або лепірудин. 9 Аргатробан підходить для нашого пацієнта, оскільки він метаболізується в печінці, на відміну від лепірудину, який метаболізується в нирках. Варфарин може швидко посилити стан гіперкоагуляції, і його не слід починати, поки кількість тромбоцитів не нормалізується.

Після припинення прийому гепарину та початку лікування аргатробаном наш пацієнт переносив повний сеанс діалізу неодноразово без повторення реакцій, пов’язаних з діалізом. Кількість тромбоцитів у неї нормалізувалася протягом декількох днів. Потім її антикоагуляційну терапію перетворили на пероральний варфарин. Вона була добре діалізована, і перевантаження обсягу було виправлено перед випискою.

ОБГОВОРЕННЯ

Задишка, пов’язана з діалізом, гіпоксія та гіпотонія є неспецифічними і можуть бути спричинені численними процесами захворювання, включаючи гострий коронарний синдром, інфекцію лінії діалізу, пневмонію, випіт перикарда з інтрадіалітичною тампонадою та реакцію на діалізатор або ліки, що даються під час діалізу. . Поетапний аналіз має вирішальне значення для правильного діагнозу та лікування.

У нашому випадку важливим ключем було зменшення кількості тромбоцитів у периферичній крові, що не можна пояснити нирковою недостатністю. Після виключення хибнопозитивних результатів тестів та харчових дефектів імуно-опосередкований ІТ ІІ типу став основним компонентом диференціальної діагностики. Підозра була суттєво підтверджена клінічним перебігом пацієнта та підтверджена позитивним аналізом антитіл.

ІТ І типу є поширеним явищем, спричиненим неімуно-опосередкованою прямою адгезією гепарину та тромбоцитів, що призводить до м’якого зниження кількості тромбоцитів. Це самообмежувальний процес, що не має клінічних наслідків. Пацієнти з таким станом можуть отримувати гепарин за клінічними показаннями. І навпаки, ІТ ІІ типу - важка, але порівняно рідкісна форма імунно-опосередкованої реакції із частотою від 0,5% до 5%. Здається, це більше пов’язано з нефракціонованим гепарином, ніж із низькомолекулярним гепарином. 1

Імуноген у HIT типу II є комплексом PF4 та гепарином. Тромбоцитарний фактор 4 - це хемокін, що виробляється мегакаріоцитами, і зазвичай зберігається в α-гранулах тромбоцитів. Комплекс PF4-гепарину зазнає конформаційних змін, які стають антигенними та стимулюють утворення специфічних анти-PF4-гепаринових антитіл (насамперед IgG). Далі антитіло зв'язує та активізує тромбоцити, змушуючи останні дегранулювати, вивільняючи масив мікрочастинок прокоагуляту, включаючи серотонін, гістамін, фактор росту тромбоцитів та кальцій, які, в свою чергу, сприяють агрегації тромбоцитів. Антитіло також реагує на комплекс PF4 та глікозаміноглікани (гепариноподібні молекули) на поверхні ендотеліальних клітин, що призводить до пошкодження ендотелію. 2 Ці реакції можуть завершитися небезпечними для життя венозними та/або артеріальними тромбоемболічними подіями. 3,10,11

HIT типу II діагностується за допомогою поєднання клінічних показників та лабораторних досліджень. Американський коледж грудних лікарів рекомендує розглянути діагноз ГІТ, якщо кількість тромбоцитів у пацієнта зменшується на 50% і більше від вихідного рівня або якщо тромботична подія відбувається протягом 4-14 днів після початку прийому гепарину. Діагноз повинен бути підтверджений лабораторними тестами для підтвердження наявності та/або функції антитіла. 9

Два встановлені методи тестування - це ІФА та аналіз вивільнення серотоніну (SRA). ІФА - це антигенний аналіз, призначений для виявлення присутності антитіла в сироватці крові пацієнта, яке зв'язується з комплексом PF4-гепарин, тоді як SRA - функціональний тест, призначений для визначення здатності анти-гепарин-PF4 антитіла активувати тромбоцити. При SRA сироватка пацієнта потрапляє під вплив тромбоцитів in vitro. Якщо тромбоцити активуються сироваткою для вивільнення серотоніну, сироватка містить функціональне анти-гепарин-PF4 антитіло. 12

Лабораторні тести мають обмежену корисність для діагностики ХІТ. ІФА чутливий, але менш специфічний, ніж СРА, а СРА високоспецифічний, але менш чутливий, ніж ІФА. Негативний результат ІФА робить ХІТ малоймовірним, тоді як позитивний результат СРА підтверджує діагноз. Таким чином, і те, і інше є корисним, але жодного недостатньо. Клінічна картина, включаючи часовий хід впливу гепарину у зв'язку з початком тромбоцитопенії та наявністю або відсутністю тромбоемболічних подій, залишається невід'ємною частиною діагнозу та прийняття клінічних рішень. У нашого пацієнта клінічно діагностовано ХІТ ІІ типу та вжито відповідних заходів з управління. Згодом діагноз був підтверджений позитивним тестом на антитіла.

Єдиним ефективним методом лікування ХІТ типу II є абсолютне уникнення будь-якої форми терапії на основі гепарину. У випадках із високою підозрою на стан гіперкоагуляції та/або тромботичні явища, альтернативна форма антикоагуляції, така як прямі інгібітори тромбіну, включаючи аргатробан або лепірудин (обидва вони затверджені Управлінням з контролю за продуктами та ліками США для антикоагуляції у пацієнтів із імуно опосередкованим ХІТ)., слід починати, якщо відсутні серйозні протипоказання.

Таким чином, гепарин є одним із препаратів, який часто і неодноразово застосовується для пацієнтів, які перебувають на гемодіалізі. Поява імунно-опосередкованого ХІТ у цих пацієнтів, особливо у тих, хто тільки починає лікування діалізом, може загрожувати життю. 6,7 Правильний діагноз вимагає пильності та високого рівня підозри; своєчасне управління - це порятунок життя.

Примітки

Правильні відповіді на запитання див. У кінці статті.