Збільшення внутрішньовенного введення морфію після шлункового шунтування Roux-en-Y у щурів, що страждають ожирінням

Джессіка М. Біглер

1 Медичний коледж Пенсильванського державного університету, кафедра нейронних і поведінкових наук, Герші, Пенсільванія, 17033, США.

Крістофер С. Фріт

Неллі Горват

Енн М. Роджерс

2 Медичний коледж Пенсильванського державного університету, кафедра хірургії, Герші, Пенсільванія, 17033, США.

Андраш Хайнал

1 Медичний коледж Пенсильванського державного університету, кафедра нейронних та поведінкових наук, Герші, Пенсільванія, 17033, США.

2 Медичний коледж Пенсильванського державного університету, кафедра хірургії, Герші, Пенсільванія, 17033, США.

Анотація

1. Вступ

Зростаюча епідемія ожиріння та пов'язані з цим наслідки для здоров'я є основною причиною смерті, яку можна запобігти. В даний час шлунковий шунтування Roux-en-Y (RYGB) є високоефективним хірургічним методом для досягнення значної, тривалої втрати ваги (Marcus et al., 2009). На відміну від покращених харчових уподобань та зниження харчової тяги до їжі після RYGB (Brown et al., 1982; Halmi et al., 1981; Le Roux et al., 2011; Olbers et al., 2006), схоже, існує більша вразливість у деяких пацієнтів розвивається розлад вживання наркотичних речовин (SUD) після RYGB (Dutta et al., 2006). Наприклад, останні клінічні звіти виявили підвищений ризик вживання алкоголю (Ertelt et al., 2008; Hsu et al., 1998; King et al., 2012; Suzuki et al., 2012). Нещодавно наша лабораторія (Hajnal et al., 2012; Polston et al., 2013; Thanos et al., 2012) та інші (Davis et al., 2013) повідомили про збільшення самовживання алкоголю у щурів із ожирінням (DIO) перенесли операцію RYGB, припускаючи, що біологічна причина може спричинити збільшення вживання речовин після операції.

Це дослідження є першим, щоб перевірити, чи змінює RYGB також самостійне введення морфію в моделі RYGB, що страждає ожирінням. Обґрунтуванням зосередження уваги на морфіні було те, що більшість пацієнтів з RYGB відчувають післяопераційний біль досить сильний, щоб вимагати системної опіоїдної терапії (Cohen et al., 2013). Лікарі мають порівняно небагато варіантів альтернативного знеболення у пацієнтів з баріатричною хірургією. У цій популяції слід уникати застосування нестероїдних протизапальних засобів (Sasse et al., 2008), і хоча ацетамінофен можна застосовувати, він менш ефективний у цих пацієнтів (Sasse et al., 2008). Застосування опіоїдів у пацієнтів з більш високою больовою чутливістю, характерною для пацієнтів із ожирінням навіть після втрати ваги (Cohen et al., 2013; Dodet et al., 2013), може призвести до швидкого розвитку толерантності, а зростаючі дози самі по собі можуть посилити біль чутливість навіть тоді, коли перша причина була усунена. Насправді, підвищений ризик хронічного вживання морфію після баріатричної хірургії, зокрема RYGB, підтримується не лише анекдотичними повідомленнями в популярних ЗМІ (Berthoud et al., 2012; Sóuter, 2007; Spencer, 2006), але й клінічними спостереження (Reslan et al., 2014; Saules et al., 2010; Wendling and Wudyka, 2011), включаючи недавнє широкомасштабне, популяційне, поздовжнє дослідження (Raebel et al., 2013), яке підтвердило ризик збільшення хронічного вживання опіоїдних препаратів після RYGB. Серед тих, хто не мав анамнезу, хронічне вживання опіоїдів також виявилося після операції (від 0 до

5 мг добових еквівалентів морфіну, що наростає з 2-го та 3-го років після операції), так що 8% населення баріатричної хірургії хронічно використовували опіоїди, що перевищує 3%, що спостерігаються серед загальної популяції (Boudreau et al., 2009). В недавньому дослідженні (Ivezaj et al., 2014), більшість тих, хто відповідав критеріям розладу вживання речовин (SUD) після операції (68%), не мали анамнезу SUD до RYGB. Отже, із збільшенням кількості пацієнтів, які перенесли або будуть отримувати операцію, очікується посилення проблеми виникнення SUD нового періоду та загострення довгострокових несприятливих наслідків (тобто здоров'я та соціальні проблеми, пов'язані із залежністю). Таким чином, доклінічні дослідження з використанням тваринних моделей для визначення впливу баріатричної хірургії на ризик опіатної залежності мають велике значення для перекладу.

2. Матеріали та методи

2. 1. Суб'єкти та дієта

Під час цих досліджень було використано 43 дорослих щура Спрег-Доулі (Чарльз Рівер, Вілмінгтон, Массачусетс). Щурів у віці приблизно 4 тижнів, вагою від 200–225 г, утримували в клітинах з контролем температури та вологості та підтримували протягом 12: 12-годинного циклу світло-темно (світло горить о 0700).

Щурів або підтримували на звичайному харчуванні, або переводили на повноцінне харчування з високим вмістом жиру, щоб викликати ожиріння. Дієта з високим вмістом жирів (> D12494, Research Diets Inc., New Brunswick, NJ) складається з 60% ккал жиру, 20% ккал вуглеводів і 20% ккал білка, забезпечуючи дієту 5,24 ккал/грам. Щурів дотримувались дієти з високим вмістом жиру протягом 26–28 тижнів до операції та продовжували дієту з високим вмістом жиру протягом експерименту. Сім щурів утримували на звичайному чау (Харлан Теклад, Медісон, Вісконсин), тоді як тридцять шість щурів поміщали на чау з високим вмістом жиру. Дієтичну групу з високим вмістом жиру було додатково розділено на три хірургічні групи наступним чином: SHAM, n = 14, SHAM WM (з контролем ваги), n = 8 та RYGB, n = 14. Звичайному режиму контролю дієти, щурам RYGB та SHAM дозволяли отримувати доступ до їжі до і після операції з водою без лімфоцитів, за винятком під час тренувань та прийому наркотиків. Щурам SHAM WM був дозволений доступ до їжі перед операцією; однак після операції цим щурам щодня давали 5 гранул HFD як групу, що контролювала вагу.

2.2. Наркотики

Розчин сульфату морфію (Sigma-Aldrich, Сент-Луїс, Міссурі), розчин 2,25 мг/мл (розчинений у стерильному фізіологічному розчині) готували для кожної камери для самостійного введення перед щоденними сеансами. Щурам дозволяли самостійно вводити морфін у дозі 0,225 мг на інфузію.

2.3. Шлунковий шунтування та фіктивні операції Roux-en-Y

2.4. Імплантація яремного катетера

Приблизно через два місяці після операції RYGB або SHAM щурів знеболювали (ізофлуран: 3% індукція, 1,5% підтримка), а катетер хірургічно імплантували в праву зовнішню яремну вену. Дизайн катетера та хірургічні протоколи описані в інших місцях (Grigson and Twining, 2002). Катетер підводили підшкірно до задньої частини для доступу для приєднання до апарату самовведення. Щоденно промивали катетери 0,2 мл гепаринізованого сольового розчину для підтримання прохідності та, при необхідності, перевіряли 0,2 мл IV пропофолу (Diprivan 1%). Після катетеризації тваринам дозволили 5 днів відновлення до початку поведінкового тренінгу.

2.5. Процедура самоврядування

2.6. Статистичний аналіз

Всі дані були проаналізовані за допомогою Prism (версія 5, GraphPad, Сан-Дієго, Каліфорнія) з використанням аналізу дисперсії (ANOVA). Вагу тіла (г) вимірювали щодня, представляючи як середнє значення ± SEM групи (RYGB, SHAM, SHAM WM, Normal), та аналізували за допомогою двосторонньої змішаної факторіальної ANOVA з групою та днем (перед операцією та перед експериментом) як незалежні фактори та пост-хок тести Бонферроні. Для поведінкових тестів кількість вливань та вилизувань, зроблених на обох порожніх носиках, вимірювали та аналізували як залежні фактори, використовуючи двосторонні змішані факторіальні ANOVA з групою та днем як незалежними факторами. Вагомі висновки були додатково проаналізовані за допомогою пост-хок тестів Бонферроні. Крім того, односторонні ANOVA з кількома тестами порівняння Тукі використовувались для порівняння ефектів (загальної кількості порожніх виливних виливків та загальної кількості вливань) між групами.