Застосування лептину у 2015 році: що ми дізналися про лептин та ожиріння?

Анотація

Мета огляду

Щоб узагальнити попередні та сучасні досягнення щодо терапії лептином, ми описали, як лептин може бути корисним при лептинодефіцитних станах, таких як ліподистрофія, для яких лептин був нещодавно затверджений, і як він може бути корисним у майбутньому для типового ожиріння.

Останні висновки

Відкриття лептину в 1994 році створило основу для розуміння патофізіології та лікування ожиріння. Терапія лептином усуває патологічне ожиріння, пов’язане з вродженою недостатністю лептину, і, здається, ефективно лікує ліподистрофію, що виявилось результатом схвалення лептину для лікування ліподистрофії в США та Японії. З іншого боку, типове ожиріння характеризується гіперлептинемією та стійкістю до лептину. Таким чином, введення лептину виявилось неефективним для самостійного стимулювання втрати ваги, але може бути корисним у поєднанні з іншими методами лікування або для підтримки втрати ваги.

Резюме

Лептин ще не здатний лікувати типове ожиріння, проте він ефективний для усунення ожиріння, спричиненого дефіцитом лептину, та ліподистрофії. Безперервно відкриваються нові механізми та шляхи, що беруть участь у резистентності до лептину, тоді як розробка нових методик та комбінацій препаратів, які можуть покращити ефективність та безпеку лептину, породжують надію на його використання як ефективного лікування типового ожиріння.

Вступ

Лептин - це секретований адипоцитами гормон, відкритий в 1994 р. [1], який циркулює переважно на рівнях, пропорційних кількості жирової тканини, що сигналізує про тривале накопичення енергії, а в другу чергу - на рівнях, модифікованих гострими змінами споживання калорій [2]. В цілому лептин, як видається, загалом регулює енергетичний гомеостаз, зменшуючи споживання енергії та збільшуючи витрати енергії [2]. Рецептори лептину експресуються в організмі, включаючи центральну нервову систему, де лептин діє для регулювання нейроендокринної функції, поведінки харчування та витрат енергії [3]. Як відомо, лептин проникає через гематоенцефалічний бар’єр, де діє головним чином через дугоподібне ядро гіпоталамуса для регулювання енергетичного гомеостазу. Зокрема, він інгібує нейропептид Y (NPY) та пов’язаний з агуті пептид (AgRP), які є орексигенними та збільшують споживання їжі, а також стимулює про-опіомеланокортин (POMC), який, у свою чергу, активує анорексигенні фактори, такі як стимулюючий гормон α-меланоцит (αMSH ), які інгібують споживання їжі [4,5,6]. Лептин виконує ці дії, зв'язуючись з рецептором лептину та димеризуючи його, що, в свою чергу, активує багато внутрішньоклітинних сигнальних шляхів, які були узагальнені в інших місцях ( Фігура 1 ) [7].

JAK2 фосфорилює три ділянки тирозину на LepR і активує STAT3, який інгібує меланокортин, PI3K, який, у свою чергу, діє на рецептори інсуліну, АКТ та mTOR, а також STAT5, функція якого ще недостатньо чітко визначена. У Tyr985, SOCS3 і SHP2 обидва зворотного зв'язку для інгібування JAK2, а SHP2 активує ERK-шляхи. У Tyr1077 активація STAT5 призводить до змін експресії генів. У Tyr1138 STAT3 змінює експресію гена та активує SOCS3, який подає назад, щоб інгібувати JAK2.

У більш загальному плані лептин відіграє важливу роль у декількох шляхах гіпоталамусу, включаючи шляхи розвитку та репродуктивного функціонування [8,9,10,11]. Заміна лептину у осіб з дефіцитом лептину може успішно відновлювати та регулювати нейроендокринні осі гіпоталамусу, включаючи осі щитовидної залози, гонад, адренокортикотропного гормону (АКТГ) -кортизолу та гормону росту [9,12,13,14,15]. З точки зору більш широкого нервового контролю, лептин також, схоже, відіграє роль у пізнанні цілого мозку, емоціях та пам'яті [16,17,18]. Хоча лептин повинен зменшувати вагу при циркуляції на високому рівні, багато типових випадків ожиріння демонструють стійкість до лептину, що ми лише починаємо розуміти [19]. Таким чином, ми спочатку обговоримо, як лептин впливає на випадки дефіциту лептину, а потім як він може діяти у випадках стійкості до лептину, що часто буває при типовому ожирінні.

Дефіцит лептину

Багато ранніх випадків ожиріння у мишей та людей були випадками дефіциту лептину, і дача лептину цим людям або мишам відновлювала нормальну вагу [20,21,22,23]. Багато досліджень дефіциту лептину на людях проводились без плацебо-контролю та у невеликій кількості випадків, що призвело до додаткових питань. Спочатку ми обговоримо вроджений дефіцит лептину, потім - дефіцит придбаного лептину і, нарешті, ліпоатрофію та ліподистрофію, для яких лептин нещодавно затверджений.

На першому плані лептину, завдяки недавнім схваленням, ліподистрофія визначається частковою або повною відсутністю жиру або ліпоатрофією, яка може супроводжуватися надлишком жиру або ліпогіпертрифією в інших областях тіла [43]. Таким чином, оскільки ліпоатрофія є недостатнім запасом жиру через відсутність жирової тканини, а ожиріння є випадком недостатнього накопичення жиру через надмірне вживання, ліпоатрофія може бути корисною моделлю для ожиріння. Оскільки ліподистофія чітко вказує на зміни жирового зберігання, отримані змінені рівні адипокіну можуть призвести до спостережуваної метаболічної дисфункції при ліподистрофії. Ліподистрофія характеризується гіполептинемією і може бути вродженою або набутою, наприклад, при ВІЛ-асоційованому синдромі ліподистрофії (HALS) або високоактивній антиретровірусної терапії (HAART) [44,45,46 *]. Дійсно, ліпоатрофія - це стан дефіциту лептину [45,46 *], а замісна терапія лептином покращує інсулінорезистентність та метаболічний синдром у тваринних моделей ліпоатрофії [47].

Таким чином, необхідні майбутні дослідження, зосереджені на сигналізації та механізмах. Мало відомо про нейровізуалізацію або будь-які нейрокогнітивні ефекти метрелептину, рекомбінантного аналога людини, у пацієнтів з ліпоатрофією. Лише одне дослідження було проведено у пацієнтів з ліподистрофією, які отримували лікування метрелептином, порівняно з контролем, яким не приймали жодних ліків/плацебо під час участі у дослідженні [65]. Коли пацієнтів виводили з терапії протягом чотирьох днів, пацієнти не виявляли змін під час голодування, але в годуванні годували знижені активації ділянок, пов’язаних із винагородою та ситістю, таких як мигдалина, інсула, ядро акубенсу, хвостате тіло, путамен та глобус. pallidus, які були виправлені під час лікування лептином [65]. Ці переконливі, але не завжди послідовні результати вимагають подальшого обстеження та вивчення того, як діє метрелептин у пацієнтів з ліпоатрофією.

Типове ожиріння та стійкість до лептину

Епідемія ожиріння є серйозною проблемою охорони здоров'я, що стосується як розвинених країн, так і країн, що розвиваються [66]. Ожиріння пов'язане зі збільшенням захворюваності та смертності, а також зниженням якості життя [67]. Лептин відіграє чітку роль у етіології ожиріння, патофізіології та наслідках для здоров'я, хоча вони ще не повністю з’ясовані. Зовсім недавно FDA схвалила введення лептину для лікування ліподистрофії в США; в Японії він був затверджений з березня 2013 року [68], і, отже, через кілька років очікуються майбутні публікації, що вивчають використання лептинової терапії у людей.

Резистентність до лептину може стосуватися або дефекту транспорту лептину через гематоенцефалічний бар'єр, або дефіциту внутрішньоклітинних механізмів передачі сигналу за лептином [75]. У минулому було описано декілька механізмів та шляхів, пов'язаних з розвитком стійкості до лептину [76,77], і постійно відкриваються нові. Фосфодіестераза-3B (PDE3B) -cAMP- та Akt-шляхи сигналізації лептину в гіпоталамусі, гена жирової маси та ожиріння (FTO), транзиторного потенційного рецептора ванілоїдного типу (TRPV) -1 канал, 15-дезокси-Δ (12,14) -простагландин J2 (15d-PGJ2), естрадіол (E2) та активований проліфератором пероксисоми рецептор γ (PPARγ) - це деякі з нещодавно виявлених молекул/шляхів, які повинні брати участь у розвитку стійкості до лептину в дослідженнях на тваринах [78 *, 79 *, 80 *, 81 *, 82 *, 83 *]. Хоча ці нові знання створюють нові шляхи для розуміння стійкості до лептину, вони все ще мають бути підтверджені у людей.

Висновки

Протягом останніх 20 років після відкриття лептину дослідження дослідили, як лептин можна успішно застосовувати як терапевтичний засіб. Хоча лептин був ефективним лише для невеликої кількості людей з ожирінням та дефіцитом лептину, нещодавнє схвалення лептину для ліподистрофії пропонує корисну модель для вивчення того, як лептин може взаємодіяти з метаболічними дисфункціями ожиріння. Висновки цих популяцій справді висвітлили, як лептин діє периферично і, можливо, що важливіше, централізовано, впливаючи на те, як мозок бачить і реагує на харчові сигнали. Більше того, незважаючи на стійкість до лептину при типовому ожирінні, лептин все ще може бути цінним терапевтичним засобом для ожиріння в контексті схуднення та/або спільно з іншими методами лікування. Подальші дослідження продовжуватимуть вдосконалювати ці висновки та висвітлювати корисність лептину для ожиріння.

Ключові моменти

Терапія лептином корисна при лікуванні ожиріння, пов’язаного з вродженою недостатністю лептину.

Нещодавно лептин був схвалений для ліподистрофії, яка є моделлю для типового ожиріння.