Профілактика анеуплоїдії ооцитів та дефектів мейотичного веретена у мишей за допомогою дієтичних та генетичних стратегій

Кайса Селеснємі

Центр репродуктивної біології Вінсента, Відділ акушерства та гінекології Вінсента, Массачусетська лікарня/Гарвардська медична школа, Бостон, Массачусетс 02114; і

Хо-Джун Лі

Ейлін Мюльхаузер

b Центр репродуктивної біології та Школа молекулярних біологічних наук, Університет штату Вашингтон, Пулман, штат Вашингтон 99164

Джонатан Л. Тіллі

Внески автора: К.С. та J.L.T. розроблені дослідження; К.С., Х.-Ж.Л. та А.М. виконані дослідження; K.S., H.-J.L., A.M. та J.L.T. проаналізовані дані; та К.С. та J.L.T. написав роботу.

Пов’язані дані

Анотація

Посилення аномалій мейотичного веретена та анеуплоїдії в ооцитах жінок старшого материнського віку призводить до підвищеного рівня безпліддя, викидня та трисомічного зачаття. Незважаючи на важливість проблеми, стратегії підтримки якості ооцитів з віком залишаються невловимими. Тут ми повідомляємо, що у дорослих самок мишей, які підтримували обмеження калорій на 40% (CR), не спостерігалося збільшення анеуплоїдії ооцитів, хромосомного зсуву на метафазній пластині, аномалій мейотичного веретена або дисфункції мітохондрій (агрегація, порушення продукування АТФ), усі з яких мали місце в ооцитах контрольованих за лібітом вікових груп. Вплив CR на якість ооцитів у жінок, що старіли, було відтворено шляхом делеції метаболічного регулятора, активованого рецептором β-коактиватора-1α проліфератора пероксисоми (PGC-1α). Таким чином, CR у зрілому віці або втрата функції PGC-1α підтримує хромосомну стабільність жіночих зародків та належну його сегрегацію під час мейозу, так що овуляційні ооцити літніх самок мишей, які раніше утримувались на CR або не мали PGC-1α, можна порівняти з такими у молодих самок у первинні години репродуктивне життя.

Хромосомні та веретенні аномалії стають набагато більш поширеними в ооцитах з віком і вважаються основними факторами, що відповідають за збільшення частоти безпліддя, втрати плода (викидня) та зачаття, що призводять до вроджених вад - особливо трисомії 21 або синдрому Дауна - у жінок старше Віком 35 років (1–4). Ця остання проблема ускладнюється сучасними тенденціями народжуваності, оскільки перші показники народжуваності у жінок у віці від 35 до 44 років у США зросли більш ніж у вісім разів за останні чотири десятиліття (5, 6). Незважаючи на те, що виникнення та наслідки анеуплоїдії, пов’язаної зі старінням, в ооцитах людей та на тваринних моделях були широко вивчені (1–4, 7–9), підходи до збереження вірності сегрегації хромосом під час поділу мейотичних клітин з віком залишаються невловимими. Таким чином, управління проблемами народжуваності, пов'язаними з настанням материнського віку, залишається проблемою, навіть за допомогою сучасних допоміжних репродуктивних технологій (АРТ).

Єдина стратегія, визначена на сьогоднішній день, яка може поліпшити якість ооцитів у старіючих самок, була розроблена з використанням мишей як моделі та передбачає хронічне введення фармакологічних доз антиоксидантів протягом юнацького періоду та протягом усього репродуктивного життя дорослих (10). Однак цей підхід має значний довгостроковий негативний вплив на функцію яєчників та матки, що призводить до вищої загибелі та розсмоктування плода та зменшення частоти та розміру посліду у оброблених тварин (11). Тоді як клінічний переклад хронічної антиоксидантної терапії для підтримання якості ооцитів непрактичний, ці дослідження пов'язують теорію вільних радикалів старіння (12) зі зниженою якістю ооцитів у жінок старшого репродуктивного віку (13). На додаток до цього, індукований окислювальний стрес в ізольованих ооцитах миші знижує рівень АТФ і збільшує аномалії мейотичного веретена, що призводять до хромосомного зсуву (14). Крім того, тоді як мейотичне дозрівання ооцитів людини може тривати протягом ряду рівнів АТФ, ооцити з вищим АТФ демонструють більший потенціал для успішного ембріогенезу, імплантації та розвитку (15).