Вплив системи IGFBP-3/IGFBP-3R на асоційовану з ожирінням резистентність до інсуліну

Цін Цай та Янгмен О *

igfbp-3igfbp-3r

Кафедра патології Медичної школи Університету Співдружності штату Вірджинія, штат Вірджинія, США

*Відповідний автор:Youngman Oh, кафедра патології Медичного факультету Університету Співдружності штату Вірджинія, штат Вірджинія, США

Подання: 17 грудня 2019 р .;Опубліковано: 13 січня 2020 р

ISSN 2578-0263 Том3 Випуск3

Анотація

Ожиріння є основним фактором ризику, пов'язаного з резистентністю до інсуліну [1-4]. Вісцеральний жир при ожирінні виділяє різні прозапальні та проатерогенні адипокіни, що призводить до хронічного системного запалення та резистентності до інсуліну [5,6]. Інсуліноподібний фактор росту, що зв’язує білок-3 (IGFBP-3), пригнічує продукцію прозапальних адипокінів, цитокінів, а також запальну активність NF-κB через рецептор (IGFBP-3R), що може покращити багато метаболічних розладів, включаючи резистентність до інсуліну при ожирінні [ 7,8]. Однак, система IGFBP-3/IGFBP-3R, як видається, нерегульована при ожирінні через індукований нейтрофілом серинової протеази (NSP) протеоліз IGFBP-3 в циркуляції, що призводить до втрати її протизапальної функції [8]. Повна характеристика основного механізму каскаду NSP/IGFBP-3/IGFBP-3R при ожирінні буде корисною для виявлення діагностичного та прогностичного значення осі IGFBP-3/IGFBP-3R та терапевтичного потенціалу агоністів IGFBP-3R та NSP інгібітори інсулінорезистентності.

Ключові слова:IGFBP-3; IGFBP-3R; Резистентність до інсуліну; Інгібітори нейтрофільних серинових протеаз

Скорочення: T2DM: Цукровий діабет; ССЗ: серцево-судинні захворювання; ІЧ: резистентність до інсуліну; IGF: інсуліноподібний фактор росту; IGFBP: білки, що зв’язують IGF; NSP: нейтрофільні серинові протеази; IGFBP-3R: Рецептор IGFBP-3

Резистентність до інсуліну, пов’язана з ожирінням

Близько двох третин дорослих мають надмірну вагу або ожиріння в США [9,10]. Надмірна вага та ожиріння є важливою причиною передчасної смерті [11-13]. Ожиріння є основним фактором ризику серйозних супутніх захворювань, включаючи гіпертонію, цукровий діабет 2 типу (T2DM) та інші метаболічні порушення [14-18]. Більшість супутніх захворювань, пов’язаних із ожирінням, пов’язані з резистентністю до інсуліну (ІР) [19-22]. Запалення жирової тканини низького ступеня сприяє навантаженню ІР [23,24]. Однак патофізіологія ІР є складною та багатофакторною [25]. Таким чином, з’ясування механізмів, що ведуть до ІР, пов’язаної з ожирінням, необхідне для визначення нових цілей для профілактики та лікування багатьох захворювань, спричинених ІР [1,26].

Система IGF

Система інсуліноподібного фактора росту (IGF) є складною, що складається з лігандів IGF (IGF-I та IGF-II), рецепторів IGF (IGF-IR та IGF-IIR) та шести IGF-зв’язуючих білків із високою аффінністю (IGFBP) ) [7,27] Численні докази вказують на те, що система IGF відіграє важливу роль у зростанні та проліферації клітин [7,27,28] На додаток до змін у інших метаболічних шляхах, збурення в осі IGF-I були залучені до патогенез ІР [28-31]. IGF-I має структурну гомологію з інсуліном, а також сприяє периферичному засвоєнню глюкози та жирних кислот [32]. IGFBP-3, основний зв'язуючий білок IGF-I в циркуляції, утворює потрійний комплекс на 150 кДа, що складається з IGFBP-3, кислотно лабільної субодиниці (ALS) та IGF-I [33-35]. Цей потрійний комплекс зменшує проходження IGF-I до позасудинного відділу, щоб продовжити період його напіввиведення [36,37]. На додаток до ролі білка-носія, численні дослідження вказують на незалежну від IGFIGF рецептора дію IGFBP-3 на різні захворювання людини, включаючи астму, інші запальні захворювання та рак [7,27,32,37-42]. Більше того, ідентифіковано новий специфічний рецептор IGFBP-3 (IGFBP-3R), який виражається у різноманітних тканинах людини та опосередковує внутрішні біологічні функції IGFBP-3, включаючи протизапальні функції [7,39,42].

IGFBP-3/IGFBP-3R Вісь та резистентність до інсуліну

Висновок

Швидко зростаюча поширеність ожиріння, ІЧ та T2DM продовжує залишатися великою проблемою для здоров'я, тому необхідні більш ефективні профілактичні та терапевтичні стратегії. Таким чином, необхідне чітке розуміння патофізіології та механізмів, пов’язаних із пов’язаною з ожирінням ІР, для визначення нових цілей для профілактики та лікування багатьох захворювань, обумовлених ІЧ. Хронічне низькоякісне запалення жирової тканини істотно сприяє навантаженню ІР. Недавні висновки про існування функціональної системи IGFBP-3/IGFBP-3R в клітинах-мішенях інсуліну та індукований ожирінням протеоліз IGFBP-3 настійно свідчать про те, що ця протизапальна сигналізація IGFBP-3/IGFBP-3R відіграє вирішальну роль під час процесів ІЧ, пов’язаний із ожирінням. У зв'язку з цим подальше дослідження осі NSP/IGFBP-3/IGFBP-3R при ожирінні дозволить визначити діагностичне або прогностичне значення IGFBP-3, протеолізу IGFBP-3 та NSP, а також терапевтичний потенціал агоністів IGFBP-3R (IGFBP -3 та IGFBP-3 -міметики) та інгібітори NSP (AAT та нові малі інгібітори пептидів) при ускладненнях ІР, T2DM та діабету, пов’язаних із ожирінням.

Список літератури

  1. Kahn BB, Flier JS (2000) Ожиріння та резистентність до інсуліну. J Clin Invest 106 (4): 473-481.
  2. Bacha F, Saad R, Gungor N, Arslanian SA (2006) Чи пов'язані з ожирінням метаболічні фактори ризику модулюються ступенем резистентності до інсуліну у підлітків? Догляд за діабетом 29 (7): 1599-1604.
  3. Kahn SE, Hull RL, Utzschneider KM (2006) Механізми, що пов'язують ожиріння з резистентністю до інсуліну та діабетом 2 типу. Nature 444 (7121): 840-846.
  4. Barazzoni R, Cappellari GG, Ragni M, Nisoli E (2018) Інсулінорезистентність при ожирінні: огляд фундаментальних змін. Їжте розлад ваги 23 (2): 149-157.
  5. Ouchi N, Parker JL, Lugus JJ, Walsh K (2011) Адипокіни при запаленні та метаболічних захворюваннях. Nat Rev Immunol 11 (2): 85-97.
  6. Oikonomou EK, Antoniades C (2019) Роль жирової тканини в серцево-судинному здоров’ї та захворюваннях. Nat Rev Cardiol 16 (2): 83-99.
  7. Lee YC, Brahim SJ, Lee DY, Han J, Harada A, et al. (2011) Інсуліноподібний фактор росту, що зв’язує білок-3 (IGFBP-3), блокує ефекти астми, негативно регулюючи передачу сигналів NF-kappaB через активацію каспаз, опосередковану IGFBP-3R. J Biol Chem 286 (20): 17898-17909.
  8. Mohanraj L, Kim HS, Li W, Cai Q, Kim KE, et al. (2013) IGFBP-3 пригнічує індуковану цитокінами резистентність до інсуліну та ранні прояви атеросклерозу. PLoS One 8 (1): e55084.
  9. Flegal KM, Moran DK, Carroll MD, CD Fryar, Ogden CL (2016) Тенденції ожиріння серед дорослих у Сполучених Штатах, з 2005 по 2014 рік. JAMA 315 (21): 2284-2291.
  10. Ogden CL, Carroll MD, Lawman HG, Fryar CD, Moran DK, et al. (2016) Тенденції поширеності ожиріння серед дітей та підлітків у США, 1988-1994 - 2013-2014. JAMA 315 (21): 2292-2299.
  11. Franks PW, Hanson RL, Knowler WC, Sievers ML, Bennett PH, et al. (2010) Ожиріння серед дітей, інші серцево-судинні фактори ризику та передчасна смерть. N Engl J Med 362 (6): 485-493.
  12. Di Angelantonio E, Bhupathiraju Sh N, Wormser D, Gao P, Kaptoge S, et al. (2016) Індекс маси тіла та смертність від усіх причин: Мета-аналіз даних про окремих учасників 239 проспективних досліджень на чотирьох континентах. Ланцет 388 (10046): 776-786.
  13. Hruby A, Manson JE, Qi L, Malik VS, Rimm EB, et al. (2016) Детермінанти та наслідки ожиріння. Am J Public Health 106 (9): 1656-1662.
  14. Dubuc PU (1976) Розвиток ожиріння, гіперінсулінемії та гіперглікемії у мишей ob/ob. Метаболізм 25 (12): 1567-1574.
  15. Grundy SM, Cleeman JI, Daniels SR, Donato KA, Eckel RH та ін. (2005) Діагностика та лікування метаболічного синдрому. Американська асоціація серця/Наукова заява Національного інституту серця, легенів та крові. Тираж 112 (17): 2735-2752.
  16. Guilherme A, Virbasius JV, Puri V, Czech MP (2008) Дисфункції адипоцитів, що пов'язують ожиріння з резистентністю до інсуліну та діабетом 2 типу. Nat Rev Mol Cell Biol 9 (5): 367-377.
  17. Lumeng CN, Saltiel AR (2011) Запальні зв’язки між ожирінням та метаболічними захворюваннями. J Clin Invest 121 (6): 2111-2117.
  18. Censin JC, Peters SAE, Bovijn J, Ferreira T, Pulit SL та ін. (2019) Причинно-наслідкові зв’язки між ожирінням та основними причинами смерті у жінок та чоловіків. PLoS Genet 15 (10): e1008405.
  19. DeFronzo RA (2004) Патогенез цукрового діабету 2 типу. Med Clin North Am 88 (4): 787-835.
  20. Pi Sunyer X (2009) Медичні ризики ожиріння. Postgrad Med 121 (6): 21-33.
  21. Кастро А.В., Колка К.М., Кім С.П., Бергман Р.Н. (2014) Ожиріння, резистентність до інсуліну та супутні захворювання? Механізми асоціації. Arq Bras Endocrinol Metabol 58 (6): 600-609.
  22. Zheng Y, Ley SH, Hu FB (2018) Глобальна етіологія та епідеміологія цукрового діабету 2 типу та його ускладнення. Nat Rev Endocrinol 14 (2): 88-98.
  23. Piya MK, McTernan PG, Kumar S (2013) Адипокінове запалення та резистентність до інсуліну: Роль глюкози, ліпідів та ендотоксину. J Ендокринол 216 (1): T1-T15.
  24. Burhans MS, Hagman DK, Kuzma JN, Schmidt KA, Kratz M (2018) Внесок запалення жирової тканини у розвиток цукрового діабету 2 типу. Compr Physiol 9 (1): 1-58.
  25. Джонсон А.М., Олефський Дж.М. (2013) Походження та рушії інсулінорезистентності. Осередок 152 (4): 673-684.
  26. МП Чехії (2017) Дія та резистентність до інсуліну при ожирінні та цукровому діабеті 2 типу. Nat Med 23 (7): 804-814.
  27. Brahim SJ, Feldman D, Oh Y (2009) Розкриття дії інсуліноподібного фактора росту, що зв’язує дії білка-3 при захворюваннях людини. Endocr Rev 30 (5): 417-437.
  28. Ошер Е, Маколей В.М. (2019) Терапевтичне націлювання осі IGF. Клітини 8 (8).
  29. Ezzat VA, Duncan ER, Wheatcroft SB, Kearney MT (2008) Роль IGF-I та його зв’язуючих білків у розвитку діабету 2 типу та серцево-судинних захворювань. Цукровий діабет Metab 10 (3): 198-211.
  30. Раджпатак С.Н., Гюнтер М.Дж., Уайлі Р.Ж., Хо.Й.Г., Р. Каплан та ін. (2009) Роль інсуліноподібного фактора росту-I та його зв’язуючих білків у гомеостазі глюкози та діабеті 2 типу. Diabetes Metab Res Rev 25 (1): 3-12.
  31. Lewitt MS, Dent MS, Hall K (2014) Інсуліноподібна система факторів росту при ожирінні, інсулінорезистентності та цукровому діабеті 2 типу. J Clin Med 3 (4): 1561-1574.
  32. Le Roith D (1997) Семінари з медицини лікарського центру дияконесс Бет Ізраїль: Інсуліноподібні фактори росту. N Engl J Med 336 (9): 633-640.
  33. Baxter RC, Martin JL (1989) Структура комплексу білка, що зв’язує з гормоном росту Mr 140 000, залежного від інсуліноподібного фактора росту: Визначення шляхом відновлення та маркування афінності. Proc Natl Acad Sci USA 86 (18): 6898-6902.
  34. Leong SR, Baxter RC, Camerato T, Dai J, Wood WI (1992) Структура та функціональна експресія кислотолабільної субодиниці інсуліноподібного білкового комплексу, що зв’язує фактор росту. Mol Endocrinol 6 (6): 870-876.
  35. Ertl DA, Gleiss A, Sagmeister S, Haeusler G (2014) Визначення нормального діапазону для IGF-I, IGFBP-3 та ALS: Нові довідкові дані на основі діючих внутрішніх стандартів. Wien Med Wochenschr 164 (17-18): 343-352.
  36. Allard JB, Duan C (2018) IGF-зв’язуючі білки: Чому вони існують і чому їх так багато? Передній ендокринол (Лозанна) 9: 117.
  37. Hwa V, Oh Y, Rosenfeld RG (1999) Надсімейство інсуліноподібного білка, що зв’язує фактор росту (IGFBP). Endocr Rev 20 (6): 761-787.
  38. Xu H, Barnes GT, Yang Q, Tan G, Yang D та ін. (2003) Хронічне запалення жиру відіграє вирішальну роль у розвитку інсулінорезистентності, пов’язаної з ожирінням. J Clin Invest 112 (12): 1821-1830.
  39. Ingermann AR, Yang YF, Han J, Mikami A, Garza AE та ін. (2010) Ідентифікація нового рецептора смерті клітин, що опосередковує IGFBP-3-індуковані протипухлинні ефекти при раку молочної залози та простати. J Biol Chem 285 (39): 30233-30246.
  40. Liss ES, Friedrich N, Dorr M, Schminke U, Volzke H, et al. (2011) Сироватковий інсуліноподібний фактор росту I та його зв’язуючий білок 3 у відношенні до товщини інтима-середовища: результати дослідження стану здоров’я в Померанії (SHIP). Clin Endocrinol (Oxf) 75 (1): 70-75.
  41. Kielczewski JL, Hu P, Shaw LC, Li Calzi S, Mames RN та ін. (2011) Нові захисні властивості IGFBP-3 призводять до посилення закріплення перицитів, зниження активації мікроглії, посилення мікрогліального апоптозу та захисту нейронів після ішемічної травми сітківки. Am J Pathol 178 (4): 1517-1528.
  42. Han J, Jogie Brahim S, Harada A, Oh Y (2011) Інсуліноподібний фактор росту, що зв’язує білок-3, пригнічує ріст пухлини шляхом активації каспазазалежного апоптозу та перехресних розмов із сигналізацією NF-kappaB. Рак Lett 307 (2): 200-210.
  43. Robache GS, Morand V, Bruneau JM, Schoot B, Tagat E, et al. (1995) In vitro обробка фактора некрозу пухлини людини-альфа. J Biol Chem 270 (40): 23688-23692.
  44. Ouchi N, Kihara S, Funahashi T, Nakamura T, Nishida M, et al. (2003) Взаємна асоціація С-реактивного білка з адипонектином у крові та жировій тканині. Тираж 107 (5): 671-674.
  45. Neels JG, Olefsky JM (2006) Запалений жир: Що розпалює вогонь? J Clin Invest 116 (1): 33-35.
  46. Olefsky JM, Glass CK (2010) Макрофаги, запалення та резистентність до інсуліну. Annu Rev Physiol 72: 219-246.
  47. Choe SS, Huh JY, Hwang IJ, Kim JI, Kim JB (2016) Реконструкція жирової тканини: її роль в енергетичному обміні та метаболічних порушеннях. Передній ендокринол (Лозанна) 7:30.
  48. Kusminski CM, Bickel PE, Scherer PE (2016) Орієнтація на жирову тканину при лікуванні діабету, асоційованого з ожирінням. Nat Rev Drug Discov 15 (9): 639-660.
  49. Chouchani ET, Kajimura S (2019) Метаболічна адаптація та дезадаптація в жировій тканині. Nat Metab 1 (2): 189-200.
  50. Weisberg SP, McCann D, Desai M, Rosenbaum M, Leibel RL та ін. (2003) Ожиріння пов'язане з накопиченням макрофагів у жировій тканині. J Clin Invest 112 (12): 1796-1808.
  51. Sartipy P, Loskutoff DJ (2003) Моноцитарний хемоаттрактантний білок 1 при ожирінні та резистентності до інсуліну. Proc Natl Acad Sci U S A 100 (12): 7265-7270.
  52. Zeyda M, Stulnig TM (2007) Макрофаги жирової тканини. Immunol Lett 112 (2): 61-67.
  53. Arendt LM, McCready J, Keller PJ, Baker DD, Naber SP, et al. (2013) Ожиріння сприяє розвитку раку молочної залози шляхом рекрутування макрофагів, опосередкованого CCL2, та ангіогенезу. Рак Res 73 (19): 6080-6093.
  54. Hjortebjerg R, Laugesen E, Hoyem P, Oxvig C, Gron BS та ін. (2017) Система IGF у пацієнтів з діабетом 2 типу: асоціації з маркерами пошкодження серцево-судинних органів-мішеней. Eur J Endocrinol 176 (5): 521-531.
  55. Nijhuis J, Rensen SS, Slaats Y, van Dielen FM, Buurman WA, et al. (2009) Активація нейтрофілів при патологічному ожирінні, хронічна активація гострого запалення. Ожиріння (Срібна весна) 17 (11): 2014-2018.
  56. McLaughlin T, Ackerman SE, Shen L, Engleman E (2017) Роль вродженого та адаптивного імунітету при пов'язаному з ожирінням метаболічному захворюванні. J Clin Invest 127 (1): 5-13.
  57. Coeshott C, Ohnemus C, Pilyavskaya A, Ross S, Wieczorek M, et al. (1999) Перетворення незалежного від ферментів вивільнення фактора некрозу пухлини альфа та IL-1beta із стимульованої моноцитарної клітинної лінії людини у присутності активованих нейтрофілів або очищеної протеїнази 3. Proc Natl Acad Sci U S A 96 (11): 6261-6266.
  58. Sugawara S, Uehara A, Nochi T, Yamaguchi T, Ueda H, et al. (2001) Нейтрофільна протеїназа 3-опосередкована індукція біоактивної секреції IL-18 клітинами епітелію ротової порожнини людини. J Immunol 167 (11): 6568-6575.
  59. Novick D, Rubinstein M, Azam T, Rabinkov A, Dinarello CA, et al. (2006) Протеїназа 3 є білком, що зв’язує IL-32. Proc Natl Acad Sci USA 103 (9): 3316-3321.
  60. Korkmaz B, Horwitz MS, Jenne DE, Gauthier F (2010) Нейтрофільна еластаза, протеїназа 3 та катепсин G як терапевтичні мішені при захворюваннях людини. Pharmacol Rev 62 (4): 726-759.
  61. Ng LL, Khan SQ, Narayan H, Quinn P, Squire IB та ін. (2011) Протеїназа 3 та прогноз пацієнтів з гострим інфарктом міокарда. Clin Sci (Лонд) 120 (6): 231-238.
  62. Kakimoto K, Matsukawa A, Yoshinaga M, Nakamura H (1995) Супресивна дія інгібітора нейтрофільної еластази на розвиток колаген-індукованого артриту. Клітинний імунол 165 (1): 26-32.
  63. Carden DL, Korthuis RJ (1996) Інгібування протеази послаблює мікросудинну дисфункцію в постішемічних скелетних м'язах. Am J Physiol 271 (5): 1947-1952.
  64. Piwowar A, Kordecka MK, Warwas M (2000) Концентрація лейкоцитарної еластази у плазмі та екстрактах поліморфно-ядерних нейтрофілів при цукровому діабеті 2 типу. Clin Chem Lab Med 38 (12): 1257-1261.
  65. Zou F, Schafer N, Palesch D, Brucken R, Beck A, et al. (2011) Регуляція катепсину G зменшує активацію проінсулінореактивних Т-клітин у хворих на діабет 1 типу. PLoS One 6 (8): e22815.
  66. Lewis EC (2012) Розширення клінічних показань до терапії альфа (1) -антитрипсином. Mol Med 18: 957-970.
  67. Martin SL, Downey D, Bilton D, Keogan MT, Edgar J, et al. (2006) Безпека та ефективність терапії рекомбінантним альфа (1) -антитрипсином при муковісцидозі. Педіатр Пульмонол 41 (2): 177-183.
  68. Toldo S, Seropian IM, Mezzaroma E, Van Tassell BW, Salloum FN та ін. (2011) Антитрипсин альфа-1 інгібує каспазу-1 та захищає від гострої ішемії-реперфузії міокарда. J Mol Cell Cell Cardiol 51 (2): 244-251.
  69. Talukdar S, Oh DY, Bandyopadhyay G, Li D, Xu J, et al. (2012) Нейтрофіли опосередковують резистентність до інсуліну у мишей, які харчуються дієтою з високим вмістом жиру через виділену еластазу. Nat Med 18 (9): 1407-1412.
  70. Hashemi M, Naderi M, Rashidi H, Ghavami S (2007) Порушення активності сироваткового альфа-1-антитрипсину при цукровому діабеті. Diabetes Res Clin Pract 75 (2): 246-248.
  71. Reeves EP, Dunlea DM, McQuillan K, O'Dwyer CA, Carroll TP, et al. (2019) Циркулюючий усічений альфа-1 антитрипсин глікопротеїн у плазмі пацієнта зберігає протизапальну здатність. J Immunol 202 (8): 2240-2253.
  72. Fahndrich S, Biertz F, Karch A, Kleibrink B, Koch A, et al. (2017) Серцево-судинний ризик у пацієнтів з дефіцитом альфа-1-антитрипсину. Respir Res 18 (1): 171.
  73. McCarthy C, Reeves EP, McElvaney NG (2016) Роль нейтрофілів у дефіциті альфа-1 антитрипсину. Ann Am Thorac Soc 13 (4): S297-S304.
  74. McElvaney NG (2016) Терапія антитрипсином альфа-1 при муковісцидозі та захворюваннях легенів, пов’язаних з дефіцитом альфа-1 антитрипсину. Ann Am Thorac Soc 13 (2): S191-S196.
  75. Oh Y, Cai Q, Robins JLW (2014) Вісь NSP-IGFBP-3/IGFBP-3R є новою терапевтичною мішенню для інсулінорезистентності, спричиненої ожирінням, і T2DM. Ендокринні огляди 35 (3).
  76. Robins J, Cai Q, Oh Y (2013) Вплив протеїнази 3 та протеолізу фактора росту інсуліну BP-3 на кардіометаболічний ризик, спричинений ожирінням. Тираж 128 (22).
  77. Robins J, Cai Q, Oh Y (2014) Вплив нейтрофільної протеїнази 3 на протеоліз IGFBP-3 при ожирінні. Внутрішня медицина: відкритий доступ.