Вплив мінеральної води, багатої сульфатами, на функціональний запор: подвійне сліпе, рандомізоване, контрольоване плацебо дослідження

Доктор Йоганнес Науманн

води

Міждисциплінарний центр лікування та досліджень з бальнеології, Інститут наук про навколишнє середовище та контроль за лікарняними інфекціями

Медичний факультет, Університетський медичний центр Фрайбурга

Breisacher Straße 115b, 79106 Freiburg i.Br., Німеччина

Статті, пов’язані з "

  • Facebook
  • Twitter
  • LinkedIn
  • Електронна пошта

Резюме

Шлюссельвертер

Funktionelle Obstipation · Stuhlgang · Mineralwasser · Sulfat · Magnesium

Zusammenfassung

Вступ

Поширеність запорів становить близько 14% [1], а функціональних запорів (ФК) - 4,6% [2], з різницею відповідно до застосовуваних критеріїв: регіон, вік чи стать [3]. Хронічний запор погіршує якість життя та призводить до прямих витрат від 1912 до 7522 доларів США на рік [4].

Початкове лікування хронічного запору повинно включати зміни способу життя та збільшення споживання клітковини та рідини. Більш активні втручання включають використання проносних та інших ліків, зрошення та біологічну зворотну терапію [4]. Нещодавнє опитування підтвердило лікування запору збільшенням споживання рідини, а не фізичними вправами або харчовими волокнами [5].

Лікарське використання води, ймовірно, таке ж давнє, як і людство, а лікувальні засоби для пиття використовувались при проблемах з травленням з давніх часів [6]. Особливо багата сульфатами мінеральна вода традиційно використовується для лікування ФК. Сульфат магнію осмотично перешкоджає всмоктуванню води у товстій кишці, що призводить до прискорення кишкового транзиту та кращої консистенції стільця [7]. Крім того, передбачається сприятливий вплив на жовчні кислоти, функцію печінки, ліпіди крові та мікробіоти кишечника [8,9,10].

Його позитивні ефекти були доведені в ряді, переважно неконтрольованих старих досліджень [9,11,12,13]. Три нові подвійні сліпі рандомізовані дослідження, що вивчали вплив мінеральної води, багатої сульфатами, на хронічний запор виявили позитивні ефекти для здорових осіб, які в іншому випадку були здоровими [14], жінок [15] та немовлят [16].

Це дослідження мало на меті оцінити ефективність та безпечність давання 1 л багатої сульфатом мінеральної води 4 рази на день (250 мл) протягом 6 тижнів дорослим з ФК згідно з критеріями Риму III (таблиця 1) [17].

Таблиця 1

Діагностичні критерії Риму III щодо функціонального запору [17]

Методи

Огляд дослідження

Це дослідження повідомляється згідно з рекомендаціями CONSORT (Зведені стандарти випробувань звітності) для представлення клінічних випробувань, як зведено в таблиці 2 [18]. Це було 6-тижневе рандомізоване, подвійне сліпе, плацебо-контрольоване одноцентрове дослідження для оцінки ефективності та безпеки мінеральної води Ensinger Schiller Quelle (1 л/добу, 4 × 250 мл). Дослідження проводилось відповідно до рекомендацій належної клінічної практики (GCP) (CPMP/ICH/135/95; Тема E6 (R1); та GCP-V), Гельсінської декларації та місцевих законів та нормативних актів (AMG (Arzneimittelgesetz; Закон про лікарські засоби, Закон про наркотики)). Протокол було розглянуто та схвалено національним компетентним органом (BfArM (Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte; Федеральний інститут лікарських засобів та медичних виробів), Німеччина) та місцевим комітетом з етики (LAGeSo, Німеччина; 13/0134-EK11). Дослідження було зареєстровано в Європейській базі даних клінічних випробувань (EudraCT 2013-000861-36). Учасники дали свою письмову інформовану згоду перед включенням. Усі автори мали доступ до даних дослідження та переглянули та затвердили остаточний рукопис.

Таблиця 2

Учасники дослідження

Реєстрація (доктор Ілона Уебелхак; проаналізувати та реалізувати) була протягом 12 місяців з липня 2013 року по липень 2014 року в Берліні, Німеччина. Критеріями включення були: вік 18-64 років, індекс маси тіла (ІМТ) 2, випорожнення кишечника протягом 2-4 днів на тиждень протягом останніх 3 місяців (відповідно до власного твердження випробуваного) та діагноз ФК за даними Риму III критерії. Подальшими критеріями включення були: суб’єкти повинні зобов’язатись дотримуватися свого колишнього режиму харчування та фізичної активності; їх слід використовувати для споживання щонайменше 1 л води (включаючи чай) або мінеральної води щодня, а дослідну воду слід використовувати лише для себе. Застосування методів контрацепції було додатковим критерієм для жінок дітородного віку. Критерії виключення (серед інших): клінічно значущі екскурсії лабораторних показників; синдром подразненої товстої кишки; гострі або хронічні захворювання шлунково-кишкового тракту; наявність прихованої крові при скринінгу; абдомінальна хірургія протягом останніх 6 місяців перед початком дослідження; використання будь-яких препаратів, які можуть впливати на шлунково-кишковий тракт (наприклад, пробіотики, проносні засоби, клізма, запори тощо) протягом останніх 2 тижнів та під час дослідження; добавки магнію та кальцію під час дослідження; споживання мінеральної води, крім досліджуваного продукту, під час дослідження (повний список див. Інтернет-додатковий текст 1; www.karger.com/?DOI=449436).

Набір здійснювався за допомогою публічних оголошень. Учасники отримали фінансові заохочення (35 євро за відвідування 1 та 50 євро за відвідування 2-4).

Втручання

6-тижневому періоду лікування передував 1-тижневий етап обкатки після скринінгового візиту. У цей період учасники заповнили щоденник самооцінки. Щоб пройти рандомізацію в кінці фази обкатки, учасники повинні були здійснити повне спорожнення кишечника протягом 2-4 днів на тиждень і щоденне вживання 1 л води/чаю або мінеральної води (відповідно до їх щоденників). Обгрунтування полягало у включенні пацієнтів з м’яко та помірно зниженою частотою випорожнення кишечника, оскільки, як очікувалося, досліджуваний препарат найбільш підходить для цієї групи.

Учасники мали пити 250 мл мінеральної води кімнатної температури або водопровідної води (плацебо) 4 рази на день: 30 хв до сніданку, вранці, 30 хв до обіду та 30 хв до вечері. І мінеральна вода, і плацебо постачалися в однакових пляшках об’ємом 1 л.

Мінеральна вода має загальний вміст мінералізації 2666 мг/л (573 мг/л кальцію, 105 мг/л магнію, 1535 мг/л сульфату та інші) та 2650 мг/л доданого вуглекислого газу (детальніше див. Інтернет-додаткову таблицю 1; www.karger.com/?DOI=449436). Плацебо являла собою водопровідну воду із загальним вмістом мінералізації 108 мг/л (48 мг/л кальцію, 8 мг/л магнію, 34 мг/л сульфату та інші) та 2650 мг/л вуглекислого газу (детальніше див. В Інтернеті) Додаткова таблиця 2; www.karger.com/?DOI=449436).

Вимірювання

При включенні реєстрували історію хвороби та епізоди запорів (критерії Риму III, поява симптомів, дієтичні звички, фізичні навантаження та попереднє та сучасне лікування); вага та обхват талії та стегон при відвідуваннях 1 та 4; частота пульсу та артеріальний тиск при кожному відвідуванні; забори крові та взяття калу під час відвідувань 1 та 4. Визначення лабораторних параметрів проводили стандартними методами в MDI Laboratorien GmbH, Берлін, Німеччина (сертифіковано DIN EN ISO 15189: 2007) (таблиця 2).

Щоденники та анкети

З початку однотижневого періоду обкатки та до кінця дослідження учасники записували у щоденники самооцінки: 1) кількість та тип стільця (шкала форми Брістольської табуретки; BSFS) [19], 2) ступінь болю та натискання під час спорожнення кишечника (візуальна аналогова шкала (VAS) 0-10), 3) дата та кількість споживання води та 4) випорожнення кишечника з відчуттям повної евакуації (так/ні).

На початковому етапі, 3 і 6 тиждень, якість шлунково-кишкового життя оцінювали за допомогою індексу якості шлунково-кишкового тракту (GIQLI) [20], стандартизованого німецького психометричного тесту, який дозволяє оцінити 5 різних вимірів якості життя шлунково-кишкового тракту ( класифікуються як "симптоми", "емоції", "фізичні функції", "соціальні функції" та "незручності в лікуванні"). GIQLI складається з 36 пунктів, на які потрібно відповісти за 5-бальною шкалою оцінок, в яких «0» являє собою надзвичайну проблему/симптом, а «4» означає відсутність проблеми/симптому.

Затверджений загальний інструмент, Short Form Health Survey-12 (SF-12) [21] був використаний для оцінки фізичного та психічного здоров'я, які відповідають якості життя, за шкалою 0-100, причому вищі показники вказують на кращі загальні добробут. В кінці лікування було проведено загальну оцінку ефективності та переносимості як дослідниками, так і випробовуваними, використовуючи шкалу "дуже добре", "добре", "середньо" та "погано".

Параметри безпеки

Дані учасників, які прийняли принаймні 1 дозу досліджуваної води, були включені в оцінку безпеки. Побічні явища (НЕ) були зареєстровані під час відвідувань 2, 3 та 4. Параметри лабораторної безпеки були гемоглобіном, гематокритом, еритроцитами, тромбоцитами, лейкоцитами, креатиніном, сечовиною, сечовою кислотою, калієм, кальцієм (відвідування 1, 4). Життєво важливі ознаки оцінювали протягом усього дослідження (відвідування 1-4).

Відповідність

Обсяг споживання досліджуваної води фіксувався в щоденниках і контролювався кількістю повернутих порожніх і повних пляшок.

Кінцеві точки ефективності

Первинна кінцева точка ефективності визначалася як різниця у зміні частоти спорожнення кишечника на тиждень від вихідного рівня до відвідування 4 між 2 групами. Основною вторинною кінцевою точкою ефективності була різниця у зміні частоти спорожнення кишечника на тиждень від базової лінії до відвідування 3. Іншими вторинними кінцевими точками була зміна частоти випорожнень на тиждень; консистенція стільця (BSFS); добробут шлунково-кишкового тракту (GIQLI); загальне самопочуття (SF-12); лабораторні показники функції печінкового та ліпідного обміну; параметри мікробіоти кишечника; окружність талії і стегон; вага тіла; кров'яний тиск; глобальна оцінка ефективності та толерантності як дослідниками, так і учасниками; та лабораторні показники безпеки.

Розрахунок обсягу вибірки

Ми очікували зміни частоти випорожнень на тиждень між вихідним показником та відвідуванням 4 з 1,75 у групі лікування та 0,5 у контрольній групі (стандартне відхилення (SD) = 2,0). Таким чином, різниця становить 1,25 ± 2,0, а розмір відповідного ефекту 0,62. Розрахунок базувався на U-тесті Манна-Уітні з рівнем ризику α 0,05 та статистичною потужністю 80%, що вимагало 44 учасників на групу. При очікуваному рівні відсіву 10% було обрано 50 учасників у групу.

Рандомізація та засліплення

Коди рандомізації (блок 4) були сформовані незалежним статистиком за допомогою комп'ютерної програми (BIAS, Університет Франкфурт/М., Німеччина). Ідентифікатори дослідження були призначені хронологічно під час візиту 2, коли учасники отримали перші пляшки дослідної води з ідентифікаційним номером та номером рандомізації, надрукованими на етикетці, гарантуючи, що призначення групи було приховано як від учасників, так і від слідчих.

Учасники, слідчі та дослідницька група були засліплені; статистичний аналіз проводили всліпу. Головний слідчий зміг розбити сліпий за серйозних недуг (SAE).

Статистичний аналіз

Первинна та вторинна кінцеві точки ефективності були проаналізовані за допомогою U-тесту Манна-Уітні, заснованого на популяції з наміром лікувати (ITT), визначеною як усі рандомізовані суб'єкти, які хоча б один раз брали досліджувану воду і з яких були задокументовані дані про ефективність, застосовуючи підхід останнього перенесеного спостереження (LOCF) для обчислення відсутніх даних. Вихідні відмінності між групами оцінювали або за U-критерієм Манна-Уітні, або за допомогою χ 2-тесту. Кількісні змінні описуються із використанням середнього та SD для нормально розподілених значень та медіани для ненормально розподілених значень. Якісні змінні описуються за допомогою числа та відсотка. Рівень значущості був встановлений на рівні Р