Відкриття та оптимізація свинцю 4,5-дигідропіразолів як селективних монокіназних, перорально біодоступних та ефективних інгібіторів рецептора взаємодіючого білка 1 (RIP1) кінази

Історія публікацій

Перегляди статей

Альтметричний

Цитати

Перегляди статей - це сумісна з COUNTER сума повнотекстових завантажень статей з листопада 2008 року (як PDF, так і HTML) для всіх установ та приватних осіб. Ці показники регулярно оновлюються з урахуванням використання до останніх кількох днів.

Цитати - це кількість інших статей, що цитують цю статтю, розрахована Crossref і оновлюється щодня. Знайдіть більше інформації про кількість посилань Crossref.

Альтметричний показник уваги - це кількісний показник уваги, яку дослідницька стаття приділяла Інтернету. Клацнувши на піктограму пампушки, ви завантажите сторінку на altmetric.com із додатковими відомостями про оцінку та присутність у соціальних мережах для даної статті. Знайдіть більше інформації про показник висоти уваги та про те, як обчислюється рахунок.

Анотація

Кіназа RIP1 регулює некроптоз та запалення та може відігравати важливу роль у сприянні різноманітним патологіям людини, включаючи запальні та неврологічні захворювання. В даний час інгібітори кінази RIP1 просунулися в ранні клінічні випробування для оцінки запальних захворювань, таких як псоріаз, ревматоїдний артрит, виразковий коліт та неврологічні захворювання, такі як бічний аміотрофічний склероз та хвороба Альцгеймера. У цій роботі ми повідомляємо про розробку потужних та високоселективних інгібіторів кінази дигідропіразолу (DHP) RIP1, починаючи з високопродуктивного екрану, та оптимізацію цієї серії від свинцю з мінімальним пероральним впливом щурів на ідентифікацію дигідропіразолу 77 з хорошими фармакокінетичними профілями у багатьох видів. Крім того, ми виявили потужний мишачий інгібітор кінази RIP1 76 як цінна молекула інструменту in vivo, придатна для оцінки ролі кінази RIP1 у хронічних моделях захворювання. DHP 76 показав ефективність на мишачих моделях як розсіяного склерозу, так і пігментного ретиніту людини.

Довідкова інформація

Додаткова інформація доступна безкоштовно на веб-сайті публікацій ACS за адресою DOI: 10.1021/acs.jmedchem.9b00318.

Ідентифікатори рядків SMILES молекул, асоційованих RIP1 FP, RIP1 ADP-Glo та U937 стільникових IC50 (CSV)

Підготовка DHP 14-52 і 5575, ферментні препарати, кокристалізація кінази RIP1 11 і 77, кількісне визначення оцінки товщини сітківки для моделі Rd10 in vivo, профіль селективності кінази DHP 9, метод та результати моделі гомології мишачої кінази RIP1 з DHP 76 зв'язаний (PDF)